標的抗原欠損バリアントを含む腫瘍に対する効果的な新規細胞輸注療法の開発

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前年度では、T細胞による抗原発現に依存しない腫瘍殺傷機構（＝抗原非依存的腫瘍殺傷機構）を明らかにすべく、In vitro実験系を中心に検討を行い、抗原非依存的腫瘍殺傷機構には、FasLやNKG2A、ではなくGranzymeが中心的な役割を有することを明らかにした。また当殺傷は、腫瘍組織適合抗原複合体を介さないことも明らかにした。そこで、本年度は、当機構におけるIn vivo解析を中心に行った。担癌マウスを用いた検討により、抗原非依存的腫瘍殺傷機構には養子免疫療法時に輸注細胞を抗原投与にて強く活性化することが重要であると分かった。さらに、この輸注細胞の活性化条件を検討した結果、抗原刺激単独では当抗原非依存的腫瘍殺傷は惹起されず、CpGやPolyICなどのTLRアジュバントを抗原刺激と同時に用いることが必須であることが明らかになった。次に、当抗原非依存的腫瘍殺傷において、活性化された輸注細胞の重要性をIn vivo担癌モデルで検討した。輸注T細胞は抗原刺激により活性化することで、細胞表面にLy6Cを高く発現することが分かった。そこで、Ly6C陽性細胞を枯渇することで、抗原非依存的腫瘍殺傷における輸注細胞の貢献度を確認した。その結果、当細胞を抗体にて除去することで、抗原非依存的腫瘍殺傷が消失し、抗原欠落腫瘍細胞を有するヘテロ腫瘍モデルでは当治療効果が著しく減弱することが確認された。その一方で、全ての癌細胞が標的抗原を発現するマウス腫瘍移植モデルでは、このようなLy6C陽性細胞の枯渇による治療効果の減少は観察されなかった。今後は、さらに、In vivo実験を中心とした、当殺傷機構にかかわる分子の同定やがん免疫療法における有用性の検討を進める。