肝臓の糖脂質代謝とNAFLDにおけるマクロファージ由来因子による転写制御の意義

点击翻译按钮获取中文摘要

肝臓の糖脂質代謝遺伝子の発現は、摂食状態に応じて、ホルモンと栄養素により遺伝子転写レベルで制御され、糖脂質代謝の恒常性を維持している。糖尿病では、摂食サイクル依存的な遺伝子発現調節機構が破綻し、肝臓の脂質合成系および糖新生系酵素遺伝子の発現の病的亢進が脂肪肝と高血糖の原因となる。そのため、肝臓における摂食依存性の遺伝子発現制御メカニズムの解明は、糖尿病・代謝疾患研究における重要な課題である。しかし、肝細胞の絶食・摂食応答遺伝子発現における肝臓の非実質細胞の役割は、十分に明らかとなっていない。本研究では、肝臓の組織マクロファージであるクッパー細胞と肝細胞の相互作用に着目し、肝臓マクロファージ由来因子による肝細胞の遺伝子発現調節と、その肝代謝と病態に与える影響を明らかにする。令和5年度は、クッパー細胞において摂食状態によって発現が変動する遺伝子の解析を実施した。また、クッパー細胞特異的Cas9発現マウスを用いて、ゲノム編集による遺伝子破壊によって肝代謝に影響を与える因子を同定するため、目的遺伝子を標的としたアデノ随伴ウイルスの増幅と精製を実施した。さらに、クッパー細胞特異的ジフテリアトキシン受容体発現マウス(Clec4f-Cre+/-; Rosa26iDTR+/-)におけるクッパー細胞の特異的な除去が肝細胞の転写に与える影響の解析から、クッパー細胞由来因子は肝細胞のグルココルチコイド受容体標的遺伝子の発現を制御していることが明らかとなった。