Neural mechanisms of mismatch negativity generation: involvement of dopamine neurons

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統合失調症のバイオマーカーとして期待されている脳波反応「ミスマッチ陰性電位（mismatch negativity: MMN）」は、感覚入力の予測誤差を反映すると言われている。近年、過剰なドパミン放出による予測誤差伝達の破綻が、統合失調症の発症要因の一つになっていると考えられているが、MMNに対するドパミンの役割はわかっていなかった。本研究では、ラットを用いてドパミン神経活動と聴覚MMNの関連性を明らかにすることを目的とした。本研究の結果から、中脳ドパミン神経の過剰発火を示すことが既に明らかになっている上皮成長因子（EGF）を新生仔期に投与した統合失調症モデルラットが、音程MMNだけでなく音長MMNの障害を示すことが明らかになった。さらに、ドパミンD2様受容体選択的アゴニストやアンタゴニストを用いた薬理学的な実験により、ドパミンD2様シグナリングの過剰活動が音程MMNの前頭皮質成分の障害を引き起こすことが示唆された。これらの結果をふまえ、最終年度には、主に中脳ドパミン神経特異的な影響を明らかにするために、TH-Creドライバーラットを用いた化学遺伝学的（DREADD）実験をおこなった。その結果、中脳ドパミン神経系の過剰活性化が音程MMNの前頭皮質成分を乱すことがわかった。本研究の結果から、統合失調症患者で観察されるMMN障害にドパミン神経伝達異常が一部関与している可能性が示唆された。