ヒトCD25刺激によるヒト化マウスを用いた新規間質性肺炎モデルの病態解明

使用人 CD25 刺激的人源化小鼠阐明新型间质性肺炎模型的病理学

• 批准号: 19K17641
• 负责人: 爲近 真也
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K17641/
• 关键词: ヒト化マウス; 急性肺障害; CD25; 炎症性サイトカイン; デキサメタゾン; JAK阻害薬; バリシチニブ; 間質性肺炎; 制御性T細胞; 間質性肺炎モデル

本研究では、ヒト化マウスにヒトCD25(hCD25)を刺激をすることで急性肺障害(ALI)が生じるモデルマウスを用いて、hCD25刺激により急性に生じるヒトALI病態の解明を行うことが目的である。hCD25刺激のために、ヒトIL-2（hIL-2）と抗hIL-2抗体(clone 5344)によるhIL-2 complex（hIL-2cx）を使用した。これまでに、NOGマウスにヒト末梢血単核球(hPBMC)を静注後、day7にPBS、hIL-2cxを腹腔内に投与し、day 14に解剖し、肺に浸潤するhCD4+T細胞、hCD8+T細胞のヒト炎症性サイトカインの産生に関してフローサイトメトリーを用いて検討し、デキサメタゾン(Dex) 5mg/kg/日をday 9-13まで腹腔内に投与し、NOGマウスのALIに対する影響も調べた。その結果、hIL-2cxにより、肺に浸潤するhCD4+T細胞でのhIFN-γ、hIL-4、hTNF-αの産生、hCD8+T細胞でのhIFN-γ、GM-CSFの産生の有意な増加を認めたが、Dexにより有意な改善を認めなかった。さらに、PBSと比べて、hIL-2cxにより有意にヒト化マウスの生存率の低下や、day 14での肺病理にて肺炎像を認めたが、どちらもDex投与では有意な改善を認めなかった。そのため、本年度は、Dexに加えて、複数のサイトカインを抑制することができるマルチターゲット製剤であるJAK阻害薬をヒト化マウスに経口投与させ、ALIへの影響を検討した。JAK1/2阻害薬であるバリシチニブ(BARI) 10mg/kg/dayをday 9-13までDexに併用して投与したところ、hIL-2cx群と比べて、有意に生存率やday 14での肺病理が改善し、T cellでのGM-CSFの産生が低下が低下した。

This study で は, ヒ ト change マ ウ ス に ヒ ト CD25 (hCD25) を stimulation を す る こ と で acute lung handicap (ALI) born が じ る モ デ ル マ ウ ス を with い て, hCD25 stimulation に よ り acute に raw じ る ヒ ト ALI pathological の interpret を line う こ と が purpose で あ る. hCD25 stimulates <s:1> ために, ヒトIL-2 (hIL-2) と anti-hil-2 antibody (clone 5344)によるhIL-2 complex (hIL-2cx) を using た た. こ れ ま で に, NOG マ ウ ス に ヒ 単 nuclear ball (hPBMC) を ト peripheral blood after intravenous administration, day7 に PBS, cx を hIL - 2 intraperitoneal に and し, day 14 に anatomical し, pulmonary infiltration す に る hCD4 + T cells, hCD8 + T cells の ヒ ト inflammatory サ イ ト カ イ ン の produce に masato し て フ ロ ー サ イ ト メ ト リ ー を with い て beg し 検, デ キ サ メ タ ゾ ン (Dex) 5 mg/kg/day を day 9-13まで intraperitoneal に injection and <s:1>, NOG ウス <s:1> ALIに have an effect on する on <s:1> regulation べた. そ の results, cx に hIL - 2 よ り, pulmonary infiltration す に る hCD4 + T cells で の hIFN - gamma, hIL - 4, hTNF - alpha の produce, hCD8 + T cells で の hIFN - gamma, gm-csf の produce の intentionally な raised plus を recognize め た が, Dex に よ り intentionally な improve を recognize め な か っ た. さ ら に, PBS と than べ て, cx に hIL - 2 よ り intentionally に ヒ ト change マ ウ ス の low survival rate の や, day 14 で の lung disease reason に て pneumonia as を recognize め た が, ど ち ら も cast with Dex で は intentionally な improve を recognize め な か っ た. そ の た め, this year's は, Dex に plus え て, plural の サ イ ト カ イ ン を inhibit す る こ と が で き る マ ル チ タ ー ゲ ッ ト system tonic で あ る JAK resistance against 薬 を ヒ ト change マ ウ ス に 経 mouth cast with さ せ, ALI へ の influence を beg し 検 た. JAK1/2 resistance against 薬 で あ る バ リ シ チ ニ ブ (BARI) 10 mg/kg/day を day 9-13 ま で Dex に and し て cast with し た と こ ろ, cx group of hIL - 2 と than べ て や, intentionally に survival day 14 で の が improve し, T lung disease cellで <s:1> GM-CSF <e:1> produce が low が low <s:1> た.

项目成果

ヒトCD25刺激によるヒト化マウスを用いた 急性肺障害の解析

使用人 CD25 刺激的人源化小鼠分析急性肺损伤

• 发表时间: 2021
• 作者: 江見美杉;世良英子;塚本泰正;坂田泰史ら;爲近真也;爲近真也
• 通讯作者: 爲近真也

Analysis of the effect of baricitinib on acute lung injury induced by selective human CD25 stimulation in humanized mice.

分析巴瑞克替尼对人源化小鼠选择性人 CD25 刺激引起的急性肺损伤的影响。

• 发表时间: 2022
• 作者: 江見美杉;世良英子;塚本泰正;坂田泰史ら;爲近真也
• 通讯作者: 爲近真也