ヒトCD25刺激によるヒト化マウスを用いた新規間質性肺炎モデルの病態解明

使用人 CD25 刺激的人源化小鼠阐明新型间质性肺炎模型的病理学

基本信息

批准号：
19K17641
负责人：
爲近真也
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Nagoya City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では、ヒト化マウスにヒトCD25(hCD25)を刺激をすることで急性肺障害(ALI)が生じるモデルマウスを用いて、hCD25刺激により急性に生じるヒトALI病態の解明を行うことが目的である。hCD25刺激のために、ヒトIL-2（hIL-2）と抗hIL-2抗体(clone 5344)によるhIL-2 complex（hIL-2cx）を使用した。これまでに、NOGマウスにヒト末梢血単核球(hPBMC)を静注後、day7にPBS、hIL-2cxを腹腔内に投与し、day 14に解剖し、肺に浸潤するhCD4+T細胞、hCD8+T細胞のヒト炎症性サイトカインの産生に関してフローサイトメトリーを用いて検討し、デキサメタゾン(Dex) 5mg/kg/日をday 9-13まで腹腔内に投与し、NOGマウスのALIに対する影響も調べた。その結果、hIL-2cxにより、肺に浸潤するhCD4+T細胞でのhIFN-γ、hIL-4、hTNF-αの産生、hCD8+T細胞でのhIFN-γ、GM-CSFの産生の有意な増加を認めたが、Dexにより有意な改善を認めなかった。さらに、PBSと比べて、hIL-2cxにより有意にヒト化マウスの生存率の低下や、day 14での肺病理にて肺炎像を認めたが、どちらもDex投与では有意な改善を認めなかった。そのため、本年度は、Dexに加えて、複数のサイトカインを抑制することができるマルチターゲット製剤であるJAK阻害薬をヒト化マウスに経口投与させ、ALIへの影響を検討した。JAK1/2阻害薬であるバリシチニブ(BARI) 10mg/kg/dayをday 9-13までDexに併用して投与したところ、hIL-2cx群と比べて、有意に生存率やday 14での肺病理が改善し、T cellでのGM-CSFの産生が低下が低下した。

这项研究旨在使用引起急性肺损伤（ALI）引起HCD25刺激的模型小鼠，阐明人源化小鼠中刺激人类CD25（HCD25）引起的急性肺损伤（ALI）。对于HCD25刺激，使用了与人IL-2（HIL-2）和抗HIL-2抗体（克隆5344）的HIL-2复合物（HIL-2CX）。到目前为止，在静脉注射人类外周血单核细胞（HPBMC）中，在第7天进行了腹膜内对NOG小鼠进行腹膜内施用PBS和HIL-2CX，并在第14天解剖，并使用HCD4+T细胞和HCD8+T细胞中的人类炎症细胞动物的产生，并使用HCD8+T细胞进行了调查。（dex）腹膜内进行5 mg/kg/day直到第9-13天，还研究了NOG小鼠对ALI的影响。结果，HIL-2CX在HCD4+ T细胞中的HIFN-γ，HIL-4，HTNF-α的产生显着增加，HCD4+ T细胞浸润肺，HCD8+ T细胞中HIFN-γ和GM-CSF的产生显着增加，但由于DEX而没有观察到显着改善。此外，与PBS相比，HIL-2CX显着降低了人性化小鼠的存活率，并且在第14天的肺病理学中观察到肺炎，但两种情况下，DEX给药的两种情况都没有显着提高。因此，除了DEX外，我们还口服了JAK抑制剂，JAK抑制剂是一种能够抑制多种细胞因子的多靶配方，除了Dex外，还可以检查对ALI的影响。当Jak1/2抑制剂的10 mg/kg/天Bariticinib（Bari）与DEX结合使用，直到第9-13天，与HIL-2CX组相比，第14天的生存率和肺病理学显着提高，并且T细胞的GM-CSF产生的降低减少了。