ヒトCD25刺激によるヒト化マウスを用いた新規間質性肺炎モデルの病態解明

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本研究では、ヒト化マウスにヒトCD25(hCD25)を刺激をすることで急性肺障害(ALI)が生じるモデルマウスを用いて、hCD25刺激により急性に生じるヒトALI病態の解明を行うことが目的である。hCD25刺激のために、ヒトIL-2（hIL-2）と抗hIL-2抗体(clone 5344)によるhIL-2 complex（hIL-2cx）を使用した。これまでに、NOGマウスにヒト末梢血単核球(hPBMC)を静注後、day7にPBS、hIL-2cxを腹腔内に投与し、day 14に解剖し、肺に浸潤するhCD4+T細胞、hCD8+T細胞のヒト炎症性サイトカインの産生に関してフローサイトメトリーを用いて検討し、デキサメタゾン(Dex) 5mg/kg/日をday 9-13まで腹腔内に投与し、NOGマウスのALIに対する影響も調べた。その結果、hIL-2cxにより、肺に浸潤するhCD4+T細胞でのhIFN-γ、hIL-4、hTNF-αの産生、hCD8+T細胞でのhIFN-γ、GM-CSFの産生の有意な増加を認めたが、Dexにより有意な改善を認めなかった。さらに、PBSと比べて、hIL-2cxにより有意にヒト化マウスの生存率の低下や、day 14での肺病理にて肺炎像を認めたが、どちらもDex投与では有意な改善を認めなかった。そのため、本年度は、Dexに加えて、複数のサイトカインを抑制することができるマルチターゲット製剤であるJAK阻害薬をヒト化マウスに経口投与させ、ALIへの影響を検討した。JAK1/2阻害薬であるバリシチニブ(BARI) 10mg/kg/dayをday 9-13までDexに併用して投与したところ、hIL-2cx群と比べて、有意に生存率やday 14での肺病理が改善し、T cellでのGM-CSFの産生が低下が低下した。