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DNA修復経路に着目した、シスプラチン耐性の膀胱癌に対する新たな治療法の開発

开发针对顺铂耐药膀胱癌的新疗法，重点关注 DNA 修复途径

基本信息

批准号：
19K18588
负责人：
磯野誠
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Sapporo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K18588/
关键词：
膀胱癌シスプラチン耐性 DNA損傷・修復 ATR阻害薬 DNA修復

项目摘要

進行性膀胱癌に対する治療法は、シスプラチンに対する耐性が重要な問題である。そこで、我々は、シスプラチン耐性を克服できるような新規治療法の開発を目指して研究を行ってきた。膀胱癌細胞において、ゲノム安定性の制御は、主にDNA損傷チェックポイント機構に依存している。さらに、DNA修復にかかわるチェックポイント経路の中でも特に、ataxia telangiectasia mutant and Rad3-related（ATR）- checkpoint kinase 1 (CHK1)経路を抑制することで、抗がん剤の作用が膀胱癌細胞において増強されることに着目した研究を行った。シスプラチン耐性にもDNA損傷応答が関与しており、ATR-CHK1経路はその制御において重要な役割を担うと考えた。ATR阻害薬が、シスプラチン耐性を獲得した膀胱癌細胞に与える抗腫瘍効果を検討するとともに、その分子生物学的メカニズムを検証した。まず、当研究室で保有する膀胱癌培養株J82, T24, UMUC3の各親株・および我々が樹立した各シスプラチン耐性株に対して、シスプラチン単剤投与を行い、耐性メカニズムの探求を行った。親株と耐性株ではシスプラチン投与後にcell cycleに関わるタンパク発現の変化を認めたが、ATR阻害薬の併用投与を行うことで、それらの変化が軽減しシスプラチン耐性が克服され、さらにはアポトーシスが誘導されることを証明した。昨年からはPARP阻害薬を用いた実験も行っており、膀胱癌細胞のDNA一本鎖切断の修復を阻害することでATR-CHK1経路に与える分子細胞学的な効果を検証した。残念なことに、今年7月末で申請者が異動となり本研究の継続は困難となったが、今後は研究結果をもとに学会・論文発表を行う予定である。また、今後研究に復帰した際には、本研究をさらに深化させていく予定である。

The treatment of progressive bladder cancer is an important issue. The development of new therapeutic methods is an important part of the study. Bladder cancer cells need to be stable and resistant to DNA damage. In addition, DNA repair in the middle of the pathway, ataxia telangiectasia mutant and Rad3-related (ATR)- checkpoint kinase 1 (CHK1) pathway inhibition, anti-drug effects and bladder cancer cell enhancement. ATR-CHK1 pathway is responsible for the prevention of DNA damage. ATR resistance, tumor resistance, and tumor resistance were identified in bladder cancer cells. In the laboratory, we maintained bladder cancer cell lines J82, T24, and UMUC3, and explored the development of resistant cell lines. The parent and resistant strains were proved to be resistant to cell cycle changes and ATR inhibitors. In 2005, PARP was used to inhibit DNA repair in bladder cancer cells, and ATR-CHK1 pathway was demonstrated to be effective in molecular cytology. At the end of July this year, the applicant changed his mind, and the research results in the future were determined. The future of this study will be discussed in detail.

项目成果

期刊论文数量（7）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

The ataxia telangiectasia and Rad3-related kinase inhibitor AZD6738 overcomes cisplatin resistance in bladder cancer

共济失调毛细血管扩张症和 Rad3 相关激酶抑制剂 AZD6738 克服了膀胱癌的顺铂耐药性

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Takahiro Osawa;John T. Wei;Takashige Abe;Shuhei Yamada;Jun Furumido;Hiroshi Kikuchi;Ryuji Matsumoto;Yoshihiro Sasaki;Kazushi Hirakawa;Akira Kashiwagi;Ken Morita;Hiroshi Tanaka;Keita Minami;Norikata Takada;Toru Harabayashi;Sachiyo Murai;Nob;磯野誠
通讯作者：
磯野誠

Ataxia telangiectasia-mutated and Rad3-related 阻害薬AZD6738は cisplatin耐性膀胱癌細胞株のcisplatin耐性を克服する

共济失调毛细血管扩张突变和 Rad3 相关抑制剂 AZD6738 克服顺铂耐药性膀胱癌细胞系的顺铂耐药性