ヌクレオチド除去修復を介したRNAiマシナリーによるゲノムDNA品質管理機構

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本年度も引き続き、AGO遺伝子の発現抑制がNERに及ぼす影響を検討した。紫外線を照射したヒト骨肉腫由来U2OS細胞について、経時的にDNA上の6-4光産物（紫外線によって生じる主要なDNA損傷の一つ）の残存量を測定したところ、照射後比較的早い時間においてはAGO2（AGOアイソフォームの1つ）の発現抑制によって6-4光産物の修復が抑制されることが示唆された。一方で、損傷DNAの認識に関わるDDB2を欠損させたU2OS細胞（U2OS / DDB2 KO細胞）においては、AGO1の発現抑制によって6-4光産物の修復が一時的に促進されることが示唆された。またU2OS / DDB2 KO細胞では、AGO2の発現抑制によって損傷部位におけるXPCの集積が有意に増強されるものの、6-4光産物の修復効率には影響を及ぼさないことが示された。加えて、AGO1、AGO2の一部は常に核内に存在するが、その存在量はDNA損傷量と相関しないことを示す結果を得た。以上のことから、核内に局在するAGO2はDDB2を介したNERを促進するのに対し、AGO1はXPCによる損傷DNAの認識を抑制する可能性が考えられる。本研究の成果は、哺乳類細胞ではこれまで報告のなかったNERに対するAGOの関与の可能性を示唆すると同時に、細胞の機能制御に特定のAGOアイソフォームが選択的に利用される新たな可能性を提示する。今後は、本研究から得た基礎的知見を足がかりに、特にDNA損傷と低分子RNAの関係に着眼して解析を行うことで、NERにおけるAGOの機能が明らかになるものと期待される。