タンパク質の構造生物学に基づいた筋萎縮性側索硬化症の分子病態解明と治療法開発

基于蛋白质结构生物学阐明肌萎缩侧索硬化症的分子发病机制及治疗进展

基本信息

批准号：
19KK0214
负责人：
山中宏二
金额：
$ 11.73万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-10-07 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19KK0214/
关键词：
神経変性疾患構造生物学筋萎縮性側索硬化症

项目摘要

今年度は、以下の2つの研究計画を英国リバプール大学との国際共同研究により実施した。1) ALS原因蛋白質SOD1の立体構造を安定化させて疾患の進行を抑制する化合物の開発: 二量体として存在するSOD1はALS疾患変異の導入によりその構造異常を来すことが知られている。英国チームは，低分子化合物エブセレンを構造展開してより良い候補化合物を複数合成することに成功している。本邦チームは，変異SOD1を発現した神経培養細胞を用いて，一部のエブセレン類縁化合物が変異タンパク質による神経毒性に対する軽減効果を発揮することを見出した。その効果は，エブセレンやALS治療薬であるエダラボンよりも神経保護効果が高かった。さらに，SOD1G93Aマウスに対するエブセレン誘導体の神経保護効果を検討した。エブセレン誘導体の慢性経口投与は，遺伝性ALSモデルマウスの発症時期を有意に遅延させ，神経筋接合部の脱神経所見の改善や脊髄における変異SOD1オリゴマーの蓄積の軽減を認めた。これらの研究結果を，英国チームと共同で論文に纏めて投稿中である。必要に応じて追加実験を行う計画である。2) 単量体TDP-43の分子の生物物理学的性状解析と立体構造解析: 本邦チームは，TDP-43の単量体化によりALSに特徴的なTDP-43病理である，タンパク質の局在異常とリン酸化TDP-43の異常凝集が惹起されることを見出している。今年度は，この単量体型TDP-43タンパク質の機能解析と単量体化メカニズムについて検討を続けている。さらに，TDP-43の多量体化の低下，つまり単量体化の亢進が孤発性ALSの脳・脊髄組織で認められることや，そのTDP-43病理形成における分子メカニズムについて明らかにした。これらの成果を論文にまとめ投稿している。今年度も，Web会議等によって共同研究に関して継続的に打合わせを行っている。

今年，与英国利物浦大学的国际合作进行了以下两项研究计划。 1）化合物的发展稳定了引起ALS的蛋白SOD1的三维结构并抑制疾病进展：众所周知，在引入ALS疾病突变时，SOD1作为二聚体的SOD1引起了结构异常。英国团队已成功开发了低分子量复合ebselenium，以合成多种更好的候选化合物。日本小组发现，使用表达突变体Sod1的神经培养的细胞，一些eBuselenium类似物表现出对突变蛋白引起的神经毒性的影响降低。它的作用比Ebselenium和ALS治疗药物Edarabone更具神经保护作用。此外，我们研究了Ebselenium衍生物对SOD1G93A小鼠的神经保护作用。 Ebuselenium衍生物的慢性口服给药显着延迟了遗传ALS模型小鼠的发作时间，并改善了神经肌肉连接处的否认发现，并减少了脊髓中突变SOD1低聚物的积累。这些研究的结果正在与英国团队合作提交。必要时将进行其他实验。 2）单体TDP-43分子的生物物理特性和结构分析：日本团队发现TDP-43的单体化导致蛋白质的异常定位和磷酸化的TDP-43，ATDP-43病理学特征的磷酸化TDP-43的异常聚集。今年，我们将继续研究该单体TDP-43蛋白的功能分析和单体化的机理。此外，在零星的ALS脑和脊髓组织中观察到TDP-43多聚化的降低，即增加单体化，并阐明了TDP-43病理形成的分子机制。这些结果总结在论文中并提交。今年，我们将继续通过网络会议和其他方式举办有关联合研究的会议。

项目成果

期刊论文数量（55）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

生命金属タンパク質異常による神経変性疾患の病態とその制御.

生物金属蛋白异常引起的神经退行性疾病的病理学和控制。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Nawin Chanthra;Razan E. Ahmed;Tatsuya Anzai;Takeshi Tokuyama;Yutaka Hanazono;Hideki Uosaki;山中宏二
通讯作者：
山中宏二

Molecular pathomechanism of motor neuron disease.

运动神经元疾病的分子病理机制。

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yamanaka K
通讯作者：
Yamanaka K

Mechanism for inducing TDP-43 pathology in ALS.

ALS 中诱导 TDP-43 病理的机制。

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yutaka Shimizu;Lisa Moriya;Taro Saito;Kaori Tsukakoshi;Koichi Abe;Jinhee Lee;Kinuko Ueno;Ryutaro Asano;Brian V. Jones;Tomohiro Yamada;Tatsuki Nakano;Jiaxing Tong;Asami Hishiki;Kodai Hara;Hiroshi Hashimoto;Koji Sode;Toshimasa Toyo’oka;Keni;Koji Yamanaka
通讯作者：
Koji Yamanaka

E40K変異イヌSOD1タンパク質の種特異的凝集に重要なアミノ酸残基の同定.

鉴定对 E40K 突变犬 SOD1 蛋白的物种特异性聚集重要的氨基酸残基。