タンパク質の構造生物学に基づいた筋萎縮性側索硬化症の分子病態解明と治療法開発

基于蛋白质结构生物学阐明肌萎缩侧索硬化症的分子发病机制及治疗进展

• 批准号: 19KK0214
• 负责人: 山中 宏二
• 金额: $ 11.73万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-10-07 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19KK0214/
• 关键词: 神経変性疾患; 構造生物学; 筋萎縮性側索硬化症

今年度は、以下の2つの研究計画を英国リバプール大学との国際共同研究により実施した。1) ALS原因蛋白質SOD1の立体構造を安定化させて疾患の進行を抑制する化合物の開発: 二量体として存在するSOD1はALS疾患変異の導入によりその構造異常を来すことが知られている。英国チームは，低分子化合物エブセレンを構造展開してより良い候補化合物を複数合成することに成功している。本邦チームは，変異SOD1を発現した神経培養細胞を用いて，一部のエブセレン類縁化合物が変異タンパク質による神経毒性に対する軽減効果を発揮することを見出した。その効果は，エブセレンやALS治療薬であるエダラボンよりも神経保護効果が高かった。さらに，SOD1G93Aマウスに対するエブセレン誘導体の神経保護効果を検討した。エブセレン誘導体の慢性経口投与は，遺伝性ALSモデルマウスの発症時期を有意に遅延させ，神経筋接合部の脱神経所見の改善や脊髄における変異SOD1オリゴマーの蓄積の軽減を認めた。これらの研究結果を，英国チームと共同で論文に纏めて投稿中である。必要に応じて追加実験を行う計画である。2) 単量体TDP-43の分子の生物物理学的性状解析と立体構造解析: 本邦チームは，TDP-43の単量体化によりALSに特徴的なTDP-43病理である，タンパク質の局在異常とリン酸化TDP-43の異常凝集が惹起されることを見出している。今年度は，この単量体型TDP-43タンパク質の機能解析と単量体化メカニズムについて検討を続けている。さらに，TDP-43の多量体化の低下，つまり単量体化の亢進が孤発性ALSの脳・脊髄組織で認められることや，そのTDP-43病理形成における分子メカニズムについて明らかにした。これらの成果を論文にまとめ投稿している。今年度も，Web会議等によって共同研究に関して継続的に打合わせを行っている。

This year, the following two-year research project, the United Kingdom, universities, international joint research projects. 1) ALS causative protein SOD1 stereospecific antistabilitic disease assay was performed to inhibit the use of antiseptic compounds: two-dimensional molecular weight analysis showed that the presence of SOD1-like ALS disease was affected by the presence of antiseptic drugs. In the United Kingdom, low molecular weight compounds have been successfully synthesized by complex synthesis. In this country, you can learn from the SOD1 that you need to use the chemical compound, the chemical compound, the toxicity, the toxicity. If you don't know what to do, you can't help you. If you don't know how to treat ALS, you can't help you. As a result of SOD1G93A protection, you will have to pay attention to the health of the people. The symptoms of chronic oral administration, the intentional prolongation of the symptoms of chronic ALS-induced seizures, and the improvement of spinal cord abnormalities seen in the distracted joints of the fascious tendons caused by chronic SOD1 seizures were recognized. The results of the study were published in the United Kingdom and published in the United Kingdom. It is necessary to add a line of planning information. 2) character analysis of biophysics of quantitative TDP-43 molecules: stereoscopic analysis: local TDP-43 molecular biophysics, TDP-43 molecular biophysics, TDP-43 histopathology, TDP-43 molecular biophysics, TDP-43 molecular biophysics biophysics, TDP-43 molecular biophysics. This year, we will be able to measure the size of the TDP-43 and the machine will be able to measure the size of the body. The multi-quantification of TDP-43 was low, the quantification of ALS was high, the spinal tissue of solitary ALS was abnormal, the histopathology of TDP-43 was complicated, and the pathological changes of SLE were characterized by molecular markers. I want to know the results of this article. This year's Web meeting and other conferences will jointly study the cooperation and cooperation between the two countries.

项目成果

名古屋大学 環境医学研究所 病態神経科学分野

名古屋大学环境医学研究所病理神经科学系

名古屋大学環境医学研究所HP

名古屋大学环境医学研究所HP

ALS-linked TDP-43M337V knock-in mice exhibit splicing deregulation without neurodegeneration

• DOI: 10.1186/s13041-020-0550-4
• 发表时间: 2020-01
• 期刊: Molecular Brain
• 影响因子: 3.6
• 作者: Seiji Watanabe;K. Oiwa;Yuri Murata;O. Komine;Akira Sobue;F. Endo;E. Takahashi;K. Yamanaka

生命金属タンパク質異常による神経変性疾患の病態とその制御.

生物金属蛋白异常引起的神经退行性疾病的病理学和控制。

• 发表时间: 2022
• 作者: Nawin Chanthra;Razan E. Ahmed;Tatsuya Anzai;Takeshi Tokuyama;Yutaka Hanazono;Hideki Uosaki;山中宏二
• 通讯作者: 山中宏二

Mechanism for inducing TDP-43 pathology in ALS.

ALS 中诱导 TDP-43 病理的机制。

• 发表时间: 2021
• 作者: Yutaka Shimizu;Lisa Moriya;Taro Saito;Kaori Tsukakoshi;Koichi Abe;Jinhee Lee;Kinuko Ueno;Ryutaro Asano;Brian V. Jones;Tomohiro Yamada;Tatsuki Nakano;Jiaxing Tong;Asami Hishiki;Kodai Hara;Hiroshi Hashimoto;Koji Sode;Toshimasa Toyo’oka;Keni;Koji Yamanaka
• 通讯作者: Koji Yamanaka