タンパク質の構造生物学に基づいた筋萎縮性側索硬化症の分子病態解明と治療法開発

基于蛋白质结构生物学阐明肌萎缩侧索硬化症的分子发病机制及治疗进展

• 批准号: 19KK0214
• 负责人: 山中 宏二
• 金额: $ 11.73万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-10-07 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19KK0214/
• 关键词: 神経変性疾患; 構造生物学; 筋萎縮性側索硬化症

今年度は、以下の2つの研究計画を英国リバプール大学との国際共同研究により実施した。1) ALS原因蛋白質SOD1の立体構造を安定化させて疾患の進行を抑制する化合物の開発: 二量体として存在するSOD1はALS疾患変異の導入によりその構造異常を来すことが知られている。英国チームは，低分子化合物エブセレンを構造展開してより良い候補化合物を複数合成することに成功している。本邦チームは，変異SOD1を発現した神経培養細胞を用いて，一部のエブセレン類縁化合物が変異タンパク質による神経毒性に対する軽減効果を発揮することを見出した。その効果は，エブセレンやALS治療薬であるエダラボンよりも神経保護効果が高かった。さらに，SOD1G93Aマウスに対するエブセレン誘導体の神経保護効果を検討した。エブセレン誘導体の慢性経口投与は，遺伝性ALSモデルマウスの発症時期を有意に遅延させ，神経筋接合部の脱神経所見の改善や脊髄における変異SOD1オリゴマーの蓄積の軽減を認めた。これらの研究結果を，英国チームと共同で論文に纏めて投稿中である。必要に応じて追加実験を行う計画である。2) 単量体TDP-43の分子の生物物理学的性状解析と立体構造解析: 本邦チームは，TDP-43の単量体化によりALSに特徴的なTDP-43病理である，タンパク質の局在異常とリン酸化TDP-43の異常凝集が惹起されることを見出している。今年度は，この単量体型TDP-43タンパク質の機能解析と単量体化メカニズムについて検討を続けている。さらに，TDP-43の多量体化の低下，つまり単量体化の亢進が孤発性ALSの脳・脊髄組織で認められることや，そのTDP-43病理形成における分子メカニズムについて明らかにした。これらの成果を論文にまとめ投稿している。今年度も，Web会議等によって共同研究に関して継続的に打合わせを行っている。

This year, the following two research projects were implemented by the UK's leading universities and international collaborative research. 1)ALS causes protein SOD1 to stabilize its stereostructure and inhibit the progression of ALS disease. The structure of low molecular weight compounds was developed successfully. In this study, SOD1 was detected in cultured cells, and some of the compounds were found to have reduced effects on neurotoxicity. The effect of ALS treatment is very high. The SOD1G 93A is a neuroprotective agent. The chronic neurogenesis of ALS was delayed intentionally, and the neurogenesis of ALS was improved. The results of this study are published in the United Kingdom. The plan is necessary to increase the number of employees. 2)Molecular biophysical characterization and stereostructural analysis of TDP-43: In this country, TDP-43 is characterized by ALS, TDP-43 is pathologically characterized, and the quality of TDP-43 is abnormal. This year, the single-volume TDP-43 is in the middle of the functional analysis and single-volume test. In addition, TDP-43 polysomatization is low, and the hypersomatization of TDP-43 is high. The spinal cord tissue of isolated ALS is recognized as the most important factor in the pathogenesis of TDP-43. The results of this paper are published in Chinese. This year, Web conferences, etc., are jointly studying the relationship between the two countries.

项目成果

ALS-linked TDP-43M337V knock-in mice exhibit splicing deregulation without neurodegeneration

• DOI: 10.1186/s13041-020-0550-4
• 发表时间: 2020-01
• 期刊: Molecular Brain
• 影响因子: 3.6
• 作者: Seiji Watanabe;K. Oiwa;Yuri Murata;O. Komine;Akira Sobue;F. Endo;E. Takahashi;K. Yamanaka

名古屋大学 環境医学研究所 病態神経科学分野

名古屋大学环境医学研究所病理神经科学系

名古屋大学環境医学研究所HP

名古屋大学环境医学研究所HP

生命金属タンパク質異常による神経変性疾患の病態とその制御.

生物金属蛋白异常引起的神经退行性疾病的病理学和控制。

• 发表时间: 2022
• 作者: Nawin Chanthra;Razan E. Ahmed;Tatsuya Anzai;Takeshi Tokuyama;Yutaka Hanazono;Hideki Uosaki;山中宏二
• 通讯作者: 山中宏二

Mechanism for inducing TDP-43 pathology in ALS.

ALS 中诱导 TDP-43 病理的机制。

• 发表时间: 2021
• 作者: Yutaka Shimizu;Lisa Moriya;Taro Saito;Kaori Tsukakoshi;Koichi Abe;Jinhee Lee;Kinuko Ueno;Ryutaro Asano;Brian V. Jones;Tomohiro Yamada;Tatsuki Nakano;Jiaxing Tong;Asami Hishiki;Kodai Hara;Hiroshi Hashimoto;Koji Sode;Toshimasa Toyo’oka;Keni;Koji Yamanaka
• 通讯作者: Koji Yamanaka