神経変性疾患における病因遺伝子産物のユビキチン修飾と分解機構の解明

阐明神经退行性疾病致病基因产物的泛素修饰和降解机制

• 批准号: 19044048
• 负责人: 山中 宏二
• 金额: $ 4.1万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19044048/
• 关键词: 神経変性疾患; 神経病態生化学; タンパク質分解; 筋萎縮性側索硬化症

私どもは、これまで神経変性疾患の筋萎縮性側索硬化症(ALS)の進行を規定する因子を探求しており、一つはグリア細胞に起こる病的変化,もう一つは原因遺伝子産物の変異SOD1蛋白の不安定性であった。不安定で半減期の短い変異蛋白を発現するマウス、ヒト患者ほどその疾患の進行が早いという事実に着目して蛋白分解経路の異常を解明する研究を開始した。本研究では、ALSをモデルシステムとして、神経変性疾患における病因遺伝子産物のユビキチン化とその凝集体がプロテアソーム活性低下あるいはその他のタンパク質分解経路の異常を介して、神経毒性を発揮しているかどうかを培養細胞とモデルマウスで検証し、この議論に結論を出すことを目的としている。本年度は、神経系培養細胞にて、プロテアソーム活性をモニターできる不安定な蛍光タンパク(Ubi-EYFP)を作製した。変異型SOD1との共発現によりUbi-EYFPタンパクの蓄積を認めており、私どもの実験系においてもプロテアソーム活性低下は明らかとなった。他の神経変性疾患の原因タンパク質である伸長ポリグルタミン蛋白質では、基質蛋白が分解されずプロテアソームに蓄積することでその活性を直接阻害していると考えられている。しかし、我々は変異型SOD1のプロテアソームヘの輸送を促進するタグ付加によりに効率的に分解されることを見いだしており、変異型SOD1タンパク質によるプロテアソーム活性阻害メカニズムはポリグルタミン蛋白質とは異なる機序によることが示唆された。

Private ど も は, こ れ ま で 経 god - disorder の reinforcement atrophic amyotrophic lateral sclerosis (ALS) の を rules す る factor を explore し て お り, a つ は グ リ ア cell に こ る disease -, も う a つ は reason heritage 伝 zi chan content の - different SOD1 protein の labile で あ っ た. Unrest で half life short の い - different protein を 発 now す る マ ウ ス, ヒ ト patients ほ ど そ の for が の disease early い と い う things be に with mesh し て abnormal protein decomposition 経 road の を interpret す る research を start し た. This study で は, ALS を モ デ ル シ ス テ ム と し て, god 経 - disorder に お け る causes heritage 伝 zi chan content の ユ ビ キ チ ン change と そ の coagulation collective が プ ロ テ ア ソ ー ム active low あ る い は そ の he の タ ン パ ク quality abnormal decomposition 経 road の を interface し て, god 経 toxicity を 発 swing し て い る か ど う か を culture cell と モ デ ル マ ウ ス で 検 し, Youdaoplaceholder6 に discussion に conclusion を す とを とを purpose と て て る る. This year は, god 経 culture cell に て, プ ロ テ ア ソ ー ム active を モ ニ タ ー で き る unrest な 蛍 light タ ン パ ク (Ubi EYFP を cropping し た. - different SOD1 と の 発 now total に よ り Ubi - EYFP タ ン パ ク の accumulation を recognize め て お り, private ど も の be 験 department に お い て も プ ロ テ ア ソ ー ム active low は Ming ら か と な っ た. He の 経 god - disorder の reason タ ン パ ク qualitative で あ る elongation ポ リ グ ル タ ミ ン protein で は, decomposition of matrix proteins が さ れ ず プ ロ テ ア ソ ー ム に accumulation す る こ と で そ の active を direct resistance against し て い る と exam え ら れ て い る. し か し, I 々 は - alien SOD1 の プ ロ テ ア ソ ー ム ヘ の conveying を promote す る タ グ plus に よ り に sharper rate に decomposition さ れ る こ と を see い だ し て お り, - alien SOD1 タ ン パ ク qualitative に よ る プ ロ テ ア ソ ー ム active resistance against メ カ ニ ズ ム は ポ リ グ ル タ ミ ン protein と は different な る machine sequence に よ る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

Selective gene ablation of mutant SOD1 in astrocytes significantly slows disease progression of ALS mice.

星形胶质细胞中突变型 SOD1 的选择性基因消除可显着减缓 ALS 小鼠的疾病进展。

• 发表时间: 2007
• 作者: Arai T;他13名;Koji Yamanaka
• 通讯作者: Koji Yamanaka

ALSとミクログリア: 非細胞自律性の神経細胞死

ALS 和小胶质细胞：非细胞自主神经元细胞死亡

• 发表时间: 2007
• 期刊: Brain and Nerve 59
• 作者: 山中 宏二;山下 博史
• 通讯作者: 山下 博史

神経変性疾患の動物モデルー筋萎縮性側索硬化症

神经退行性疾病-肌萎缩侧索硬化症动物模型

• 发表时间: 2007
• 作者: Arai T;他13名;Koji Yamanaka;Yamanaka K.;Koji Yamanaka;山中 宏二
• 通讯作者: 山中 宏二

Complete loss of post-translational modifications triggers fibrillar aggregation of SOD1 in familial form of ALS

家族性 ALS 中翻译后修饰的完全丧失会触发 SOD1 的纤维聚集

• 发表时间: 2007
• 作者: 古川 良明;金子 貢巳;山中 宏二;貫名 信行
• 通讯作者: 貫名 信行

非細胞自律性の神経細胞死

非细胞自主神经元细胞死亡

• 发表时间: 2007
• 作者: Arai T;他13名;Koji Yamanaka;Yamanaka K.;Koji Yamanaka;山中 宏二;山中 宏二;山中 宏二
• 通讯作者: 山中 宏二