Molecular analysis of the metalloprotease-mediated processing of cell surface ligands involved in the transactivation of the epidermal growth factor receptor

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Die Transaktivierung des epidermale Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) nach der Stimulation von Vertretern der Klasse der G Protein-gekoppelten Zelloberflächen-rezeptoren ist ein zentraler Mechanismus bei zahlreichen zellulären Signalüber-tragungsvorgängen. Der Transaktivierungsvorgang wird durch Metalloproteasen vermittelt, die an der Zelloberfläche Liganden des EGFRs durch spezifische Proteolyse in die aktive Form überführen. Unklar ist jedoch, wie diese Spaltungs-prozesse reguliert werden und aufgrund welcher molekularen Mechanismen verschiedene G Protein-gekoppelte Rezeptoren unterschiedliche Metalloproteasen oder jeweils andere Liganden des EGFRs regulieren können. Im Rahmen des beantragten Vorhabens sollen diesen offenen Fragen mittels quantitativer Massen-spektrometrie, chemisch-biologischen Methoden und gezielten RNA-Interferenz-Studien systematisch adressiert werden. Hierdurch sollen neue zelluläre Interaktions-partner von Metalloproteasen sowie von Liganden des EGFRs identifiziert und auf ihre funktionelle Bedeutung bei der Transaktivierung hin untersucht werden. Zudem soll geklärt werden, inwieweit die Ligandenspaltung durch Phosphorylierung von Metalloproteasen reguliert wird.