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負荷で顕在化するホルモン分泌不全の謎：グラニン蛋白欠損マウスから生活習慣病に迫る

负荷下荷尔蒙分泌不足之谜：仔细观察谷物蛋白缺乏小鼠的生活方式相关疾病

基本信息

批准号：
20H03411
负责人：
渡部剛
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Asahikawa Medical College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

内分泌細胞の分泌顆粒へのペプチドホルモンの選択的な輸送・蓄積過程には、グラニン蛋白と総称される一群の可溶性酸性蛋白の関与が示唆されてきたが、複数のグラニン蛋白の存在による機能的冗長性のために、その生理的意義については未だ不明な点が多い。そこで、本研究課題では、このグラニン蛋白の生理的意義の解明を目指して、2系統の代表的なグラニン蛋白セクレトグラニンII (Sg2)およびセクレトグラニンIII (Sg3)の遺伝子欠損マウス (KOマウス) を作成し、ホルモン分泌需要を増大させた場合に顕在化する内分泌学的不全症状を解析している。2021年度までの解析で、Sg2-KOマウスおよびSg3-KOマウスが通常の飼育条件下ではホルモン分泌異常の症候を示さず、高脂肪/ 高糖質食で飼育するとはじめて異常な体重増加や耐糖能異常など2型糖尿病様の症候が認められることが明らかになったので、2022年度にはSg2/Sg3-DKOマウスの作成を進め、グラニン蛋白の2つの遺伝子が同時に両方欠損した場合に表現型が重篤化するかどうか検討した。その結果、Sg2-KOマウスとSg3-KOマウスの交配で両遺伝子が欠損したSg2/Sg3-DKOマウスを作成・確立できたが、このSg2/Sg3-DKOマウスは正常に発生・出生・発達し、通常の飼育条件下では野生型マウスと明らかな表現型の差異は認められなかった。また、雌雄のSg2/Sg3-DKOマウスの交配で次世代のSg2/Sg3-DKOマウスが正常に発生・出生したことから、視床下部-下垂体前葉-性腺系についても決定的な機能欠損は生じなかった。この実験結果から、グラニン蛋白の欠損は複数のグラニン蛋白の共存による機能的冗長性により強固に補償されていることが明らかになり、各KOマウスにホルモン分泌負荷をかけた場合の応答の差異に関する詳細な比較検討に着手した。

In the process of transport and accumulation of secretory granules in endocrine cells, there are many unknown points about the relationship between soluble acidic proteins and the presence of a plurality of soluble acidic proteins. This study aims to clarify the physiological significance of these proteins and to analyze the endocrinological incompleteness of these proteins in the case of increased need for secretion and the formation of gene deficiency in the two representative systems of these proteins: Serotype II (Sg2) and Serotype III (Sg3). In 2021, the analysis of Sg2-KO and Sg3-KO showed abnormal secretion symptoms under normal breeding conditions, abnormal body weight increase and abnormal glucose tolerance in breeding on high fat/high sugar diet, and the development of Sg2/Sg3-KO in 2022. The expression pattern of the two genes of the protein is re-transformed when the protein is deficient at the same time Sg2/Sg3-DKO is the result of normal development, birth and development. Under normal breeding conditions, it is the difference between wild type and wild type. Female and male Sg2/Sg3-DKO The results show that the deficiency of the protein in the protein is due to the redundancy of the function of the protein in the blue shift of the protein in the complex, the strong compensation is due to the difference in the secretion load of the protein in the case of each KO, and the detailed comparison is discussed.