負荷で顕在化するホルモン分泌不全の謎：グラニン蛋白欠損マウスから生活習慣病に迫る

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内分泌細胞の分泌顆粒へのペプチドホルモンの選択的な輸送・蓄積過程には、グラニン蛋白と総称される一群の可溶性酸性蛋白の関与が示唆されてきたが、複数のグラニン蛋白の存在による機能的冗長性のために、その生理的意義については未だ不明な点が多い。そこで、本研究課題では、このグラニン蛋白の生理的意義の解明を目指して、2系統の代表的なグラニン蛋白セクレトグラニンII (Sg2)およびセクレトグラニンIII (Sg3)の遺伝子欠損マウス (KOマウス) を作成し、ホルモン分泌需要を増大させた場合に顕在化する内分泌学的不全症状を解析している。2021年度までの解析で、Sg2-KOマウスおよびSg3-KOマウスが通常の飼育条件下ではホルモン分泌異常の症候を示さず、高脂肪/ 高糖質食で飼育するとはじめて異常な体重増加や耐糖能異常など2型糖尿病様の症候が認められることが明らかになったので、2022年度にはSg2/Sg3-DKOマウスの作成を進め、グラニン蛋白の2つの遺伝子が同時に両方欠損した場合に表現型が重篤化するかどうか検討した。その結果、Sg2-KOマウスとSg3-KOマウスの交配で両遺伝子が欠損したSg2/Sg3-DKOマウスを作成・確立できたが、このSg2/Sg3-DKOマウスは正常に発生・出生・発達し、通常の飼育条件下では野生型マウスと明らかな表現型の差異は認められなかった。また、雌雄のSg2/Sg3-DKOマウスの交配で次世代のSg2/Sg3-DKOマウスが正常に発生・出生したことから、視床下部-下垂体前葉-性腺系についても決定的な機能欠損は生じなかった。この実験結果から、グラニン蛋白の欠損は複数のグラニン蛋白の共存による機能的冗長性により強固に補償されていることが明らかになり、各KOマウスにホルモン分泌負荷をかけた場合の応答の差異に関する詳細な比較検討に着手した。