胸腺上皮細胞の多様性による自己免疫疾患の発症抑制

通过胸腺上皮细胞的多样性抑制自身免疫性疾病的发展

• 批准号: 20H03441
• 负责人: 秋山 泰身
• 金额: $ 11.32万
• 依托单位: Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03441/
• 关键词: 自己免疫; 胸腺; 遺伝子発現; T細胞; 上皮細胞

胸腺の髄質領域に局在する上皮細胞（以下、髄質上皮細胞）は自己免疫疾患の発症抑制に必須である。本課題は、髄質上皮細胞の遺伝子発現における転写因子AIREとASCL1の機能分担を明らかにすることを目的としている。昨年度までのシングルセルRNAシークエンシング解析（scRNA-seq）から、髄質上皮細胞がCD80の発現とAIREあるいはASCL1の発現により分類できることが明らかとなった。各々のサブセットでの遺伝子発現におけるAIREとASCL1の寄与を調べるために、各欠損マウスから胸腺上皮細胞を分取し、scRNA-seqを行った。AIREとCD80を高く発現する髄質上皮細胞では、これまでの報告通りに、AIREにより制御される組織特異的遺伝子の発現がAIRE欠損により減少していた。またCD80の発現が低くASCL1を高く発現する細胞ではASCL1依存的に遺伝子発現が変動した。さらに胸腺上皮細胞特異的にASCL1を欠損するマウスとAIRE欠損マウスについて、炎症性細胞浸潤が起きる臓器を解析したところ、ASCL1欠損マウスではAIRE欠損による影響が少ない臓器に細胞浸潤が観察された。これらの結果は、AIREとASCL1は異なる髄質上皮細胞で発現することで、組織特異的遺伝子の発現を制御し、自己免疫寛容を誘導するとの仮説を支持する。一方、AIREとASCL1の両者を高く発現する髄質上皮細胞も存在している。これらの細胞では、、さらにAIRE欠損あるいはASCL1欠損により、遺伝子発現にほとんど影響がないことが判明しており、その制御機構や生理機能について、今後検討が必要である。

In the thymus and the medulla region, に is located in the する epithelial cells (below, medulla epithelial cells), <s:1> autoimmune disorders occur, and inhibitory に must である. This topic は, marrow qualitative の epithelial cells but 伝 発 now に お け る planning write factor AIRE と ASCL1 の functions share を Ming ら か に す る こ と を purpose と し て い る. Yesterday's annual ま で の シ ン グ ル セ ル RNA シ ー ク エ ン シ ン グ parsing (scRNA - seq) か ら, marrow epithelial cells が CD80 の 発 now と AIRE あ る い は ASCL1 の 発 now に よ り classification で き る こ と が Ming ら か と な っ た. Each 々 の サ ブ セ ッ ト で の heritage 伝 son 発 now に お け る AIRE と ASCL1 の send and を べ る た め に, all owe damage マ ウ ス か ら を thymic epithelial cells divide し, scRNA - seq を line っ た. AIRE と CD80 を high く 発 now す る marrow qualitative epithelial cells で は, こ れ ま で の report on り に, AIRE に よ り suppression さ れ る tissue specific heritage 伝 son の 発 now が AIRE owe loss に よ り reduce し て い た. ま た CD80 の 発 now が low く ASCL1 を high く 発 now す る cells で は ASCL1 に of interdependent 伝 son 発 が now - move し た. さ ら に thymic epithelial cell specific に ASCL1 を owe loss す る マ ウ ス と AIRE owe loss マ ウ ス に つ い て, inflammatory cell infiltration が き る viscera を parsing し た と こ ろ, ASCL1 owe damage マ ウ ス で は AIRE owe loss に よ る less influence が な い viscera に cells infiltrating が 観 examine さ れ た. こ れ ら の results は, AIRE と ASCL1 は different な る marrow qualitative epithelial cells で 発 now す る こ と で, tissue specific heritage 伝 son の 発 を royal し, now own immune understanding let を induced す る と の 仮 says を support す る. On one side, AIREとASCL1 and on the other, を high く presence of する medullary epithelial cells を presence of て て る る. こ れ ら の cells で は, さ ら に AIRE owe loss あ る い は ASCL1 owe loss に よ り, but 伝 発 now に ほ と ん ど influence が な い こ と が.at し て お り, そ の system royal institution や physiology に つ い て, beg が 検 necessary in the future で あ る.

项目成果

Structural analysis of TIFA: Insight into TIFA-dependent signal transduction in innate immunity

• DOI: 10.1038/s41598-020-61972-6
• 发表时间: 2020-03
• 期刊: Scientific Reports
• 影响因子: 4.6
• 作者: Teruya Nakamura;C. Hashikawa;Kohtaro Okabe;Yuya Yokote;Mami Chirifu;S. Toma-Fukai;Narushi Nakamura;Mihoko Matsuo;Miho Kamikariya;Yoshinari Okamoto;J. Gohda;T. Akiyama;K. Semba;S. Ikemizu;M. Otsuka;J. Inoue;Y. Yamagata

胸腺腫の１細胞遺伝子発現解析

胸腺瘤单细胞基因表达分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 秋山伸子

自己免疫を抑制する胸腺内 T 細胞選択機構

胸腺内 T 细胞选择机制抑制自身免疫

• 发表时间: 2021
• 作者: 秋山 泰身

Single Cell RNA-seq Analysis of Human Thymic Epithelial Neoplasms

人胸腺上皮肿瘤的单细胞 RNA-seq 分析

• 发表时间: 2021
• 作者: Mori Tomoharu;Takata Minoru et al.;Taishin Akiyama
• 通讯作者: Taishin Akiyama

Integrative single cell RNA Seq and ATAC Seq Analysis of thymic epithelial cells revealed transit amplifying cells expressing AIRE

胸腺上皮细胞的整合单细胞 RNA Seq 和 ATAC Seq 分析显示表达 AIRE 的转运扩增细胞

• 发表时间: 2021
• 作者: Takahisa Miyao ;Tatsuya Ishikawa;Kenta Horie ;Yuki Takakura;Mio Hayama ;Nobuko Akiyama;Taishin Akiyama
• 通讯作者: Taishin Akiyama