胸腺上皮細胞の多様性による自己免疫疾患の発症抑制

点击翻译按钮获取中文摘要

胸腺の髄質領域に局在する上皮細胞（以下、髄質上皮細胞）は自己免疫疾患の発症抑制に必須である。本課題は、髄質上皮細胞の遺伝子発現における転写因子AIREとASCL1の機能分担を明らかにすることを目的としている。昨年度までのシングルセルRNAシークエンシング解析（scRNA-seq）から、髄質上皮細胞がCD80の発現とAIREあるいはASCL1の発現により分類できることが明らかとなった。各々のサブセットでの遺伝子発現におけるAIREとASCL1の寄与を調べるために、各欠損マウスから胸腺上皮細胞を分取し、scRNA-seqを行った。AIREとCD80を高く発現する髄質上皮細胞では、これまでの報告通りに、AIREにより制御される組織特異的遺伝子の発現がAIRE欠損により減少していた。またCD80の発現が低くASCL1を高く発現する細胞ではASCL1依存的に遺伝子発現が変動した。さらに胸腺上皮細胞特異的にASCL1を欠損するマウスとAIRE欠損マウスについて、炎症性細胞浸潤が起きる臓器を解析したところ、ASCL1欠損マウスではAIRE欠損による影響が少ない臓器に細胞浸潤が観察された。これらの結果は、AIREとASCL1は異なる髄質上皮細胞で発現することで、組織特異的遺伝子の発現を制御し、自己免疫寛容を誘導するとの仮説を支持する。一方、AIREとASCL1の両者を高く発現する髄質上皮細胞も存在している。これらの細胞では、、さらにAIRE欠損あるいはASCL1欠損により、遺伝子発現にほとんど影響がないことが判明しており、その制御機構や生理機能について、今後検討が必要である。