自己免疫寛容を誘導するNF―κB活性化シグナル制御機構の解明

阐明诱导自身免疫耐受的 NF-κB 激活信号的控制机制

• 批准号: 20060006
• 负责人: 秋山 泰身
• 金额: $ 6.4万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20060006/
• 关键词: 免疫学; シグナル伝達; 細胞・組織; アレルギー・ぜんそく; 発現制御

免疫寛容の成立に必須である自然発生型の制御性T細胞は胸腺で分化する。しかし胸腺内における制御性T細胞分化の分子基盤は不明な点が多い。これまでにNF-κBを活性化するシグナルが胸腺内の制御性T細胞の分化に関与することが明らかとなったが、その活性化を誘導する分子機構は不明であり、本研究はその解明を目指した。本年度は特に、シグナル伝達因子であるTRAF6が、胸腺細胞においてどのような機構で制御性T細胞の分化を決定するのか検討した。TRAF6欠損マウスより胸腺細胞を調製し、PMAとIonomycinで処理したところ、NF-KB活性化の指標であるIκBαのリン酸化が野生型に比べてほとんど起きないことが判明した。さらにJNKやp38などMAPK経路もほとんど活性化しなかった。また胸腺細胞に抗CD3抗体および抗CD28抗体を処理してT細胞抗原受容体を活性化させたところ、野生型では誘導されるIκBαのリン酸化やJNKのリン酸化もTRAF6欠損細胞ではほとんど起きなかった。一方、T細胞抗原受容体複合体でシグナルを伝達するPLCγなどの活性化は全く異常がなかった。以上の結果は、TRAF6はT細胞抗原受容体のシグナルを伝達することでNF-κBやMAPKの活性化を制御する因子であることを示唆している。NF-κBの活性化は制御性T細胞の分化に必須である。すなわちTRAF6は胸腺細胞で機能してNF-κBの活性化を誘導することで制御性T細胞への分化を決定する因子であることが強く示唆された。現在、その標的因子の候補をマイクロアレイなどにより同定することを目指し、それらの条件検討を行っている。

The establishment of immune tolerance requires the differentiation of naturally occurring regulatory T cells into thymus. There are many unknown molecular bases that inhibit T cell differentiation in the thymus. The molecular mechanisms involved in the activation of NF-κB and its induction in the differentiation of regulatory T cells in the thymus are unclear. This year, we have been studying the regulation of T cell differentiation by thymocytes, TRAF6 and other regulatory factors. TRAF6 deficiency in thymocytes was identified by PMA and Ionomycin treatment, and by NF-KB activation. JNK p38 MAPK Anti-CD3 antibody and anti-CD28 antibody were used to activate T cell antigen receptor in thymocytes. Wild-type T cell antigen receptor was induced to activate IκBα and JNK. The activation of a T cell antigen receptor complex is abnormal. These results suggest that TRAF6 is an important factor in the regulation of the activation of NF-κB MAPK. Activation of NF-κB is essential to inhibit T cell differentiation. The activation of NF-κB in thymocytes is induced by TRAF6, which is a factor that regulates T cell differentiation. Now, candidates for all target factors can be determined equally, and all conditions will be discussed.

项目成果

胸腺依存的な自己免疫寛容誘導の分子基盤

胸腺依赖性自身免疫耐受诱导的分子基础

• 发表时间: 2009
• 期刊: MINOPHAGEN MEDICAL REVIEW
• 作者: 秋山泰身;ら
• 通讯作者: ら

抗インターロイキン17アプタマーによる自己免疫疾患抑制の分子機構

抗白细胞介素17适配体抑制自身免疫性疾病的分子机制

• 发表时间: 2009
• 作者: 石黒亮;ら
• 通讯作者: ら

TNFファミリーシグナルによる胸腺微小環境の制御

TNF家族信号对胸腺微环境的控制

• 发表时间: 2009
• 作者: 下茂佑輔;ら
• 通讯作者: ら

The tumor necrosis factor family receptors RANK and CD40 cooperatively establish the thymic medullary microenvironment and self-tolerance

• DOI: 10.1016/j.immuni.2008.06.015
• 发表时间: 2008-09-19
• 期刊: IMMUNITY
• 影响因子: 32.4
• 作者: Akiyama, Taishin;Shimo, Yusuke;Inoue, Jun-ichiro
• 通讯作者: Inoue, Jun-ichiro

自己免疫疾患の発症におけるRANKLの役割

RANKL 在自身免疫性疾病发展中的作用

• 发表时间: 2009
• 期刊: THE BONE
• 作者: 下茂佑輔;秋山泰身
• 通讯作者: 秋山泰身