細胞内シグナル伝達経路の人為的制御による癌免疫療法の強化

通过人工控制细胞内信号通路增强癌症免疫治疗

• 批准号: 18015014
• 负责人: 秋山 泰身
• 金额: $ 7.17万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18015014/
• 关键词: 癌免疫; NF-kappaB; 制御性T細胞; 細胞分化; 胸腺; 自然免疫; 樹状細胞; シグナル伝達; 癌; 免疫学; トランスレーショナルリサーチ; 細胞・組織

TNF receptor-associated factor 6 (TRAF6)は細胞表面レセプターからのシグナルを伝達し、転写因子を活性化することで獲得免疫応答や自然免疫応答を制御する分子である。申請者はTRAF6に依存した細胞内シグナル伝達を人為的に制御することで癌免疫療法を強化することを目指している。本研究課題では樹状細胞の人為的活性化による癌免疫誘導の強化法の開発と制御性T細胞の人為的な抑制による宿主癌免疫応答の強化を目指した基礎的検討を行なった。ある種の癌の内部には制御性T細胞が多く集積しており、その結果癌免疫応答は制御性T細胞により抑制されることが知られている。すなわち制御性T細胞の分化を抑制することで、宿主の癌免疫応答が強化される可能性がある。そこで本年度は制御性T細胞の分化におけるTRAF6シグナルの役割解明を目指した。TRAF6欠損マウスでは胸腺内制御性T細胞の分化が大きく抑制される。その異常がT細胞やその前駆細胞に固有の異常であるかどうかを決定するために、TRAF6欠損マウスおよび野生型マウスから造血幹細胞を含む胎仔肝細胞を調製し、両者をX線照射したRAG2欠損マウスへ移入した。その結果、TRAF6欠損マウス由来造血幹細胞からの制御性T細胞分化は野生型に比べて大きく抑制された。すなわちTRAF6が関与するシグナルは制御性T細胞の前駆細胞で機能することで、制御性T細胞の分化を制御していることが証明できた。この結果は、T細胞やその前駆細胞において機能するTRAF6シグナルを抑制することにより、制御性T細胞の分化を抑制することが可能であることを示している。今後は、その機構を利用して癌免疫応答を強化する方法の開発へと展開したい。

TNF receptor - associated factor 6 (TRAF6) は cell surface レ セ プ タ ー か ら の シ グ ナ ル を 伝 し, planning to write factor を activeness す る こ と で immunized 応 answer や natural immune 応 answer を suppression す る molecular で あ る. Applicants は TRAF6 に dependent し た intracellular シ グ ナ ル 伝 da を man-made に suppression す る こ と で cancer immunotherapy を strengthening す る こ と を refers し て い る. This research topic で は dendritic cells の artificial activation に よ る carcinoma immune induction の reinforcement の open 発 と system royal sex T cells の artificial な inhibiting に よ る carcinoma host immune 応 answer の strengthening を refers し た basic line beg を 検 な っ た. あ る kind の carcinoma の internal に は system royal sex t-cell が く set product more し て お り, そ の results carcinoma immune 応 a royal sex は system t-cell に よ り inhibit さ れ る こ と が know ら れ て い る. Youdaoplaceholder0 inhibits the <s:1> differentiation of sexual T cells を and する とで とで, and 応 enhances the が of host <s:1> cancer immunity がある がある. Youdaoplaceholder0 た で で this year <s:1> control sexual T cell <s:1> differentiation におけるTRAF6シグナ シグナ <s:1> operation of the を target finger <s:1> た. TRAF6 deficiency leads to ウスで ウスで the <s:1> differentiation of suppressive T cells in the thymus が and a large く く inhibition される. Before そ の abnormal が t-cell や そ の 駆 abnormal cells に inherent の で あ る か ど う か を decided す る た め に, TRAF6 owe damage マ ウ ス お よ び wild-type マ ウ ス か ら hematopoietic stem cell contains を む fetal liver cell を し modulation, who struck を X-ray irradiation し た RAG2 owe loss マ ウ ス へ move し た. そ の results, TRAF6 owe damage マ ウ ス origin of hematopoietic stem cells か ら の system royal sex T cell differentiation than the wild type に は べ て big き く inhibit さ れ た. す な わ ち TRAF6 が masato and す る シ グ ナ ル は system royal sexual function of T cells before の 駆 で す る こ と で, suppression, the T cells の を suppression し て い る こ と が prove で き た. こ の results は, T cells や そ の 駆 cells before に お い て function す る TRAF6 シ グ ナ ル を inhibit す る こ と に よ り, suppression sex differentiation を の T cells inhibit す る こ と が may で あ る こ と を shown し て い る. In the future, <s:1>, そ, <s:1> institutions を will utilize the <s:1> て cancer immunity 応 answer を enhancement する method <e:1> to develop へと and carry out た を を.

项目成果

NFkappaB activation in development and progression of cancer

NFkappaB 激活在癌症的发生和进展中

• 发表时间: 2007
• 期刊: Cancer Sci. 98
• 作者: Akiyama;et al.;他3名3番目
• 通讯作者: 他3名3番目

免疫応答とリンパ組織構築の制御におけるTRAF6の役割

TRAF6 在控制免疫反应和淋巴组织结构中的作用

• 发表时间: 2007
• 期刊: 実験医学 25
• 作者: 秋山 泰身;ら(他1名1番目)
• 通讯作者: ら(他1名1番目)

Requirement for TRAF6-signaling in formation of thymicenvironment to establish self-tolerance

TRAF6 信号传导对胸腺环境形成的要求，以建立自我耐受性

• 发表时间: 2007
• 作者: 下茂 祐輔、秋山 泰身;ら
• 通讯作者: ら

REQUIREMENT FOR TRAF6 IN NATURALLY OCCURRING REGUL ATORY T CELL DEVELOPMENT IN THYMUS

胸腺中天然调节 T 细胞发育对 TRAF6 的要求

• 发表时间: 2007
• 作者: 秋山 泰身;ら
• 通讯作者: ら

胸腺依存的な免疫寛容の誘導を制御するシグナル

控制胸腺依赖性免疫耐受诱导的信号

• 发表时间: 2008
• 作者: 秋山 泰身;ら(他2名2番目);Jun-ichiro Inoue;秋山 泰身
• 通讯作者: 秋山 泰身