Elucidation of protein translation shutoff by mosquito-borne flavivirus

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これまでにフラビウイルス科に属する日本脳炎ウイルス(JEV)、デングウイルス(DENV)、ジカウイルス(ZIKV)感染細胞はアポトーシス抑制因子のBCLXを阻害することで顕著なアポトーシスが誘導されることを報告している。その機序としては、ウイルス感染細胞における宿主の翻訳活性の低下による抗アポトーシス因子の MCL1の発現低下が原因であることを明らかにした。翻訳活性の低下は、宿主細胞のATPの低下が起因となっていることを明らかにし、JEV感染細胞を用いたメタボローム解析ではJEV感染によりTCAサイクルの中間産物であるSuccinyl-CoAやSuccinate、Fumarateなどが顕著に減少していることをこれまでに明らかとなった。そこで、JEV感染細胞、非感染細胞を用いて遺伝子発現をRNAシーケンスによって検討した結果、これらのATPの減少は特に解糖系の異常が原因である可能性を見出し、解糖系、TCAサイクルの活性を評価した。その結果、解糖系の経路の活性低下が、TCAサイクル、ならびにミトコンドリアでのATP産生の低下につながっていることが示唆された。そこで、解糖系に着目し、ATPの産生に関わる解糖系の主要な酵素を検討した結果、いくつかの解糖系の酵素がフラビウイルスの複製複合体にリクルートされていることを確認した。したがって1本鎖のプラス鎖RNAをゲノムとしてもつウイルスは自身の増殖において細胞質での反応である解糖系を標的としATPを奪うことが示唆された。さらに、JEV, DENV, ZIKVのコア蛋白質の発現によりミトコンドリアの形態異常や脂質代謝異常による脂肪滴の増大が観察された。以上の結果から、フラビウイルスは宿主からATPを奪い取ると同時にさまざまな代謝を変化させ、自身の増殖に優位となる環境を作っていることが考えられた。