Elucidation of control mechanisms of itch targeting mu opioid receptors distributed in skin and development of novel antipruritic drugs

皮肤分布μ阿片受体的瘙痒控制机制的阐明及新型止痒药物的开发

基本信息

批准号：
20H03568
负责人：
高森建二
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

難治性かゆみ治療薬として知られるkappa-オピオイド作動薬は、全身性・中枢性副作用が問題となっている。我々は「かゆみ感覚は、中枢神経のみでなく皮膚に発現するオピオイドやその受容体群＝オピオイドシステムによっても制御できる」との仮説を立て、副作用の少ない難治性かゆみ治療薬の開発を目指し、末梢性mu-オピオイドシステム(MOS)によるかゆみの発現メカニズムの解明を目指している。これまでに、MOSの内在的リガンドとして、従来の、beta-エンドルフィン(beta-END)の他に、エンドモルフィン(EM)-1及びEM-2を同定し、それらのかゆみの特性を明らかにしてきた。その結果、機械刺激による機械的かゆみはEMの方が強く、その一方で自発的かゆみはbeta-ENDの方が強く誘発することを見出した。2022年度は、EMがmu-オピオイド受容体(MOR)選択的リガンドであるのに対し、beta-ENDはMORの他にdelta-オピオイド受容体(DOR)にも結合することに着目し、両者のかゆみの特性の違いの原因究明を実施した。まず、beta-ENDと同時にDORアンタゴニストであるナルトリンドールを投与し、機械的/自発的かゆみを評価した。その結果、ナルトリンドールはbeta-ENDによる自発的かゆみを抑制し、機械的かゆみを促進することが示された。このことから、beta-ENDとEMのかゆみの特性の違いは、DORに対する親和性の違いによることが示唆された。次にdelta-オピオイドシステム(DOS)がMOSの各種かゆみを調節する可能性を考え、各種皮膚炎モデルマウスの皮膚におけるmu-、kappa-およびdelta-オピオイド受容体の発現量を定量的RT-PCR法で解析した。その結果、DORのみ検出され、全ての皮膚炎モデルマウスのDORレベルは健常マウスより減少傾向にあった。

Kappa-阿片类药物激动剂，称为难治性瘙痒的治疗，一直在系统性和中心副作用中引起问题。我们假设“不仅可以通过中枢神经系统以及阿片类药物及其受体组来控制“裂开感”，它们在皮肤中以及阿片类药物系统中表达，并旨在开发以较少的副作用治疗难治性瘙痒的药物，并阐明由外交mu-opiopioysystery（Mos-opopioics Systems（Mos）引起的瘙痒机制。除了传统的β-辅助指针（β-END）外，内倍代蛋白（EM）-1和EM-2已被鉴定为内粒蛋白（EM）-1和EM-2为内粒（beta-end）为内粒（β-END）为内粒（beta-end），为内源（EM）-1和EM-2和EM-2和EM-2和EM-2，以及本质的MOS属性和摩擦性属性，并且已识别为效率，并且已识别为效率，并且已识别为效率的效率。结果，我们发现由机械刺激引起的机械瘙痒在EM中更强，而自发瘙痒在β-末端更强烈诱导。在2022年，我们集中于以下事实：EM是Mu-Apoid受体（MOR）的选择性配体，而β-End除了MOR之外，还与Delta-Apopier受体（DOR）结合，并研究了两者之间瘙痒性质差异的原因。首先，用DOR拮抗剂Naltrindol施用β-末端，并评估了机械/自发瘙痒。结果表明，NarutorIndor抑制了由β-末端引起的自发瘙痒，并促进了机械瘙痒。这表明β-末端和EM之间瘙痒性能的差异是由于对DOR的亲和力差异所致。接下来，考虑到Delta-阿片类系统（DOS）可能调节MOS的各种瘙痒，通过定量RT-PCR方法分析了各种皮肤炎模型皮肤中Mu-，Kappa-和Delta-阿片类受体的表达水平。结果，仅检测到DOR，所有皮肤炎模型小鼠的DOR水平趋于降低，而健康小鼠中的DOR水平趋于降低。

项目成果

期刊论文数量（64）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Exposure of female NZBWF1 mice to imiquimod-induced lupus nephritis at an early age via a unique mechanism that differed from spontaneous onset

雌性 NZBWF1 小鼠在幼年时通过不同于自发发病的独特机制暴露于咪喹莫特诱导的狼疮肾炎

DOI：
10.1093/cei/uxac012
发表时间：
2022
期刊：
Clinical and Experimental Immunology
影响因子：
4.6
作者：
Hayakawa Kunihiro;Fujishiro Maki;Yoshida Yuko;Kataoka Yuko;Sakuma Shota;Nishi Takuya;Ikeda Keigo;Morimoto Shinji;Takamori Kenji;Sekigawa Iwao
通讯作者：
Sekigawa Iwao

Molecular and Cellular Mechanisms of Itch in Psoriasis.