New therapeutic strategy for periodontal disease targeting exosomal miRNA derived from GMSCs.

针对 GMSC 衍生的外泌体 miRNA 的牙周病新治疗策略。

• 批准号: 20H03865
• 负责人: 福田 隆男
• 金额: $ 11.4万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03865/
• 关键词: 歯肉幹細胞; エクソソーム; miRNA; 歯周炎

申請者らは歯肉幹細胞（GMSCs）が分泌するエクソソームの有する著明な抗炎症・創傷治癒促進効果に着目し、歯肉幹細胞由来エクソソームmiRNAを新たな核酸創薬ターゲットとした新規歯周治療の分子基盤を確立することを目的として研究を進めてきた。一般的に、歯周炎による歯槽骨破壊には炎症性（M1）マクロファージが関与する一方で、歯周組織再生の成功には、炎症の終息と組織再生を担う修復型（M2）マクロファージの誘導が不可欠である。申請者はGMSCsを炎症性サイトカインであるTNF-α刺激することでnegative feedback機構が働き、GMSCs由来エクソソームによるM2マクロファージ誘導能が促進することを確認し、マウス創傷治癒モデルおいても著明な治癒促進効果を認めた。その分子機構について解析を行った結果、TNF-α刺激後のエクソソームで高発現した抗炎症分子CD73がM2マクロファージ誘導に重要であることを発見し、歯周炎への治療効果についてマウス歯周炎モデルで検証を行った結果、TNF-α刺激GMSCs由来エクソソームによる著名な歯槽骨吸収抑制効果を確認した。GMSCsへのTNF-α刺激前後でのエクソソームmiRNAアレイ解析により、TNF-α刺激により誘導されたエクソソーム内miR-1260bが、破骨細胞活性化因子RANKLの発現を阻害をすることで骨吸収抑制効果の中心的役割を果たしていることが確認された。更にGMSCsをTNF-α/IFN-αで共刺激した結果、優位なM2マクロファアージ誘導増強効果を確認した。一方、miR-1260bによる歯槽骨吸収の分子機構について検証を行った結果、miR-1260bは小胞体（ER）ストレス応答の制御を介して、破骨細胞分化の阻害し、歯槽骨吸収を抑制することが明らかとなった。

The applicant has established a new molecular matrix for the development of anti-inflammatory and wound healing promotion effects by secreting human stem cells (GMSCs). General, periodontitis, alveolar bone fracture, inflammation (M1), periodontal tissue regeneration, inflammation, tissue regeneration, and repair (M2). The applicant identified the inflammatory response of GMSCs to TNF-α stimulation and the negative feedback mechanism. The origin of GMSCs was identified. The wound healing response was identified. The results of molecular mechanism analysis, the high level of anti-inflammatory molecule CD73 after TNF-α stimulation, the important induction of M2, the results of periodontal disease treatment, the origin of TNF-α stimulation of GMSCs, the famous inhibition of alveolar bone resorption, were confirmed. The results of miRNA analysis, induction by TNF-α stimulation, inhibition of expression of osteoclast activating factor RANKL, and central cleavage of bone resorption inhibitory effect were confirmed before and after TNF-α stimulation of GMSCs. In addition, TNF-α/IFN-α co-stimulation of GMSCs was confirmed, and the effect of M2 induction was confirmed. The results of molecular mechanism analysis of miR-1260b in alveolar bone resorption showed that miR-1260b mediated the inhibition of ER cell proliferation, the inhibition of osteoclast differentiation and alveolar bone resorption.

项目成果

九州大学大学院歯学研究院 口腔機能修復学講座 歯周病学分野

九州大学牙科研究生院、口腔功能修复科、牙周病科

miR-1260b inhibits periodontal bone loss by targeting ATF6β

miR-1260b 通过靶向 ATF6β 抑制牙周骨丢失

• 发表时间: 2022
• 作者: Hayashi C;Kawakami K;Toyoda M;Watanabe Y;Nakao Y;Yotsumoto K;Yamato H;Shinjo T;Sanui T;Fukuda T;Nishimura F.
• 通讯作者: Nishimura F.

歯肉幹細胞GMSC由来エクソソームによるCD73を介した免疫制御機構

牙龈干细胞GMSC衍生的外泌体介导CD73介导的免疫控制机制

• 发表时间: 2020
• 作者: 渡邊ゆかり;福田隆男;中尾雄紀;林千華子;川上賢太郎;豊田真顕;四本かれん;大和寛明;讃井彰一;西村英紀
• 通讯作者: 西村英紀

Fabrication of stem cell-based scaffold-free bone-like 3D structures.

制造基于干细胞的无支架骨样 3D 结构。

• 发表时间: 2022
• 作者: Toyoda M;Kajioka S;Fujimoto R;Hayashi C;Kawakami K;Watanabe Y;Nakao Y;Yotsumoto K;Sanui T;Fukuda T;Nakayama K;Nishimura. F.
• 通讯作者: Nishimura. F.

Immunomodulatory Role of Exosomes Derived from Gingival Mesenchymal Stem Cells

牙龈间充质干细胞来源的外泌体的免疫调节作用

• DOI: 10.11471/shikahozon.63.140
• 发表时间: 2020
• 期刊: The Japanese Journal of Conservative Dentistry
• 作者: Takakura Nana;Matsuda Miho;Khan Masud;Hiura Fumitaka;Aoki Kazuhiro;Hirohashi Yuna;Mori Kayo;Yasuda Hisataka;Hirata Masato;Kitamura Chiaki;Jimi Eijiro;福田 隆男
• 通讯作者: 福田 隆男