New therapeutic strategy for periodontal disease targeting exosomal miRNA derived from GMSCs.

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申請者らは歯肉幹細胞（GMSCs）が分泌するエクソソームの有する著明な抗炎症・創傷治癒促進効果に着目し、歯肉幹細胞由来エクソソームmiRNAを新たな核酸創薬ターゲットとした新規歯周治療の分子基盤を確立することを目的として研究を進めてきた。一般的に、歯周炎による歯槽骨破壊には炎症性（M1）マクロファージが関与する一方で、歯周組織再生の成功には、炎症の終息と組織再生を担う修復型（M2）マクロファージの誘導が不可欠である。申請者はGMSCsを炎症性サイトカインであるTNF-α刺激することでnegative feedback機構が働き、GMSCs由来エクソソームによるM2マクロファージ誘導能が促進することを確認し、マウス創傷治癒モデルおいても著明な治癒促進効果を認めた。その分子機構について解析を行った結果、TNF-α刺激後のエクソソームで高発現した抗炎症分子CD73がM2マクロファージ誘導に重要であることを発見し、歯周炎への治療効果についてマウス歯周炎モデルで検証を行った結果、TNF-α刺激GMSCs由来エクソソームによる著名な歯槽骨吸収抑制効果を確認した。GMSCsへのTNF-α刺激前後でのエクソソームmiRNAアレイ解析により、TNF-α刺激により誘導されたエクソソーム内miR-1260bが、破骨細胞活性化因子RANKLの発現を阻害をすることで骨吸収抑制効果の中心的役割を果たしていることが確認された。更にGMSCsをTNF-α/IFN-αで共刺激した結果、優位なM2マクロファアージ誘導増強効果を確認した。一方、miR-1260bによる歯槽骨吸収の分子機構について検証を行った結果、miR-1260bは小胞体（ER）ストレス応答の制御を介して、破骨細胞分化の阻害し、歯槽骨吸収を抑制することが明らかとなった。