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FGF23産生機序とリン代謝異常を基軸とする顎骨線維性骨異形成症の包括的病態理解

基于FGF23产生机制及磷代谢异常全面认识颌骨纤维性骨发育不良的病理

基本信息

批准号：
20H03894
负责人：
山口朗
金额：
$ 11.32万
依托单位：
Tokyo Dental College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03894/
关键词：
線維性異形成症 FGF23 Notch 線維性骨異形成症 Fibrous dysplasia GNAS リン代謝

项目摘要

本研究では、NotchシグナルによるFGF23の発現・産生制御機構を解明し、その成果をFGF23の産生異常を伴う疾患である線維性骨異形成症の病態解析に応用して、本疾患におけるNotch-FGF23 axisの役割を明らかにすることを目的とする。2021年度には以下の研究を推進した。１）培養細胞を用いた研究：FGF23産生細胞であるUMR-106骨芽細胞様細胞にNICD（Notch intracellular domain）を過剰発現させるとFGF23と共にHes1, Hey1が上昇した。また、Jag1コート培養皿で誘導された同細胞のFGF23およびHes1は、Notchシグナルにおける重要な転写因子であるRBPJκのdominant negative RBPJ (DN-RBPJ)の過剰発現で共に抑制された。２）遺伝子改変マウスを用いた研究：①Col1a1 promoterを用いたNICD Tgマウスの骨細胞、骨芽細胞の一部で、FGF23とNotch1は共発現し、これらの分子はHes1とも共発現していた。②RBPJ-κ骨細胞特異的KOマウスでは、有意に血清リン値が上昇し、骨組織におけるFGF23発現の低下傾向が確認できた。３）ヒト線維性骨異形成症の解析：①７症例の線維性骨異形成症と病理学的に診断された症例では、全ての症例で血清FGF23値が上昇していたが、血清リン値は正常値範囲であった。②４症例の線維性骨異形成症の脱灰パラフィン切片で、FGF23, Notch1, Hes1の免疫染色を行った。その結果、FDの多くの細胞でこれらの抗体に陽性の細胞が散見された。現在、蛍光免疫染色を用いてFD細胞における各分子の共発現を検討する準備を行なっている。

This study aims to clarify the mechanism of FGF23 development and production, and to clarify the role of the Notch-FGF23 axis in the pathogenesis of linear osteogenesis. In 2021, the following research will be carried out. 1) Study on the use of cultured cells: FGF23-producing cells, UMR-106 bone bud cells, NICD (Notch Intracellular Domain) cells, FGF23-producing cells, Hes1, Hey1 cells. The dominant negative RBPJ (DN-RBPJ) pathway of RBPJκ was inhibited by FGF23 and Hes1, which were induced in the same cells in vitro. 2) Study on the application of Col-1a-1 promoter: ① NICD Tg is used in bone cells and bone bud cells, FGF23 and Notch-1 co-occur, and Hes-1 co-occur. (2) RBPJ-κ bone cell-specific KO activity was significantly higher than that of FGF23 in bone tissue. 3) Analysis of linear osteogenesis: ①7 cases of linear osteogenesis and pathological diagnosis, all cases of serum FGF23 increased, serum FGF23 increased, serum F23 increased Immunostaining of FGF23, Notch1 and Hes1 was performed in 4 cases of linear osteogenesis. The results showed that FD had a large number of positive cells and antibody positive cells were scattered. Now, prepare for the co-expression of molecules in FD cells using photoimmunostaining.