FGF23産生機序とリン代謝異常を基軸とする顎骨線維性骨異形成症の包括的病態理解

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本研究では、NotchシグナルによるFGF23の発現・産生制御機構を解明し、その成果をFGF23の産生異常を伴う疾患である線維性骨異形成症の病態解析に応用して、本疾患におけるNotch-FGF23 axisの役割を明らかにすることを目的とする。2021年度には以下の研究を推進した。１）培養細胞を用いた研究：FGF23産生細胞であるUMR-106骨芽細胞様細胞にNICD（Notch intracellular domain）を過剰発現させるとFGF23と共にHes1, Hey1が上昇した。また、Jag1コート培養皿で誘導された同細胞のFGF23およびHes1は、Notchシグナルにおける重要な転写因子であるRBPJκのdominant negative RBPJ (DN-RBPJ)の過剰発現で共に抑制された。２）遺伝子改変マウスを用いた研究：①Col1a1 promoterを用いたNICD Tgマウスの骨細胞、骨芽細胞の一部で、FGF23とNotch1は共発現し、これらの分子はHes1とも共発現していた。②RBPJ-κ骨細胞特異的KOマウスでは、有意に血清リン値が上昇し、骨組織におけるFGF23発現の低下傾向が確認できた。３）ヒト線維性骨異形成症の解析：①７症例の線維性骨異形成症と病理学的に診断された症例では、全ての症例で血清FGF23値が上昇していたが、血清リン値は正常値範囲であった。②４症例の線維性骨異形成症の脱灰パラフィン切片で、FGF23, Notch1, Hes1の免疫染色を行った。その結果、FDの多くの細胞でこれらの抗体に陽性の細胞が散見された。現在、蛍光免疫染色を用いてFD細胞における各分子の共発現を検討する準備を行なっている。