Development of non-viral vector to realize treatment of hereditary disease using genome editing RNA technology

开发非病毒载体,利用基因组编辑RNA技术实现遗传性疾病的治疗

基本信息

项目摘要

本研究では、申請者らのオリジナルの非ウイルスベクターであるポリアミドアミン (PAMAM) デンドリマー/シクロデキストリン結合体(CDE)に肝実質細胞上のアシアロ糖タンパク質受容体に対するリガンドを結合体したGN-PaCを用いたゲノム編集に基づく難治性遺伝子疾患治療に関する検討を実施している。本研究の特徴は、細胞における外来遺伝子の発現に大きなバリアとなっている細胞核膜を突破が不要なCRISPR mRNAとガイドRNAとGN-PaCとの3元複合体を用いて、肝臓の難治性疾患であるトランスサイレチン(TTR)型家族性アミロイドポリニューロパチー(TTR-FAP)に対するゲノム編集に基づく根治治療を目的としている。2022年度は次のような検討を行った。レポーター遺伝子として、Cap1構造を有するルシフェラーゼmRNAはCap0構造を有するmRNAに比べて遺伝子発現効率が高いことが示された。ジェネレーション (G) が異なるPAMAMデンドリマーとmRNAとの複合体形成を電気泳動により確認した結果、G2はN/P比1.0以上で、G3とG4はN/P比0.5以上で完全に複合体を形成し、GN-PaC(G3)もmRNAと完全に複合体を形成した。N/P比100で形成したPAMAMデンドリマー(G3)/mRNA複合体は、正のゼータ電位を示し、粒子径は約1000 nmであった。一方、GN-PaC(G3)複合体はPAMAMデンドリマー(G3)複合体と同様なゼータ電位を示すとともに、サブミクロンのサイズの微粒子を形成した。N/P比100で形成したPAMAMデンドリマー(G3)/mRNA複合体は、PAMAMデンドリマー(G2)複合体及びPAMAMデンドリマー(G4)複合体よりもHepG2細胞及びHeLa細胞において、高い遺伝子発現を示した。さらに、GN-PaC(G3)/mRNA複合体は、希釈溶媒としてOpti-MEMを用いることにより、PAMAMデンドリマー(G3)/mRNA複合体よりも高い遺伝子発現を示した。研究業績に関しては論文発表及び学会発表を行った。
This study で ら, applicants ら, <s:1>, リジナ, ら, non-ウ, ウ, スベ, タ, タ, であるポリア, ドア, ドア (PAMAM) デ ン ド リ マ ー / シ ク ロ デ キ ス ト リ ン combination (CDE) に liver be stromal cells on の ア シ ア ロ sugar タ ン パ ク mass by let body に す seaborne る リ ガ ン ド を combination し た designed.the GN - PaC を with い た ゲ ノ compiling に ム base づ く refractory heritage 伝 child diseases therapy に masato す る を 検 please be applied し て い る. This study の, 徴 は, cell に お け る foreign heritage 伝 son の 発 に now big き な バ リ ア と な っ て い る cell nuclear membrane を breakthrough が don't な CRISPR MRNA と ガ イ ド RNA と designed.the GN - PaC と の 3 yuan complex を with い て routine, liver の intractable diseases で あ る ト ラ ン ス サ イ レ チ ン (TTR event) familial ア ミ ロ イ ド ポ リ ニ ュ ー ロ パ チ ー (TTR event - FAP) に す seaborne る ゲ ノ compiling に ム base づ く radical treatment を purpose と し て い る. In the year 2022, ような検 times ような検 ような検 seek を and った. レ ポ ー タ ー posthumous son 伝 と し て, Cap1 tectonic を す る ル シ フ ェ ラ ー ゼ mRNA は Cap0 a す を construction る mRNA に than べ て posthumous son 伝 発 now working rate high が い こ と が shown さ れ た. Youdaoplaceholder0 ジェネレ ショ ショ (G) が different な る PAMAM デ ン ド リ マ ー と mRNA と の complex formation を electric 気 swimming に よ り confirm し た results, G2 は N/P ratio is above 1.0 で, G3 と G4 は N/P ratio is above 0.5 で に complex を し, completely designed.the GN - PaC (G3) も mRNA と completely に complex を form し た. N/P ratio formed 100 で し た PAMAM デ ン ド リ マ ー (G3)/mRNA complex は, is の ゼ ー タ potential を は し, particle diameter of about 1000 nm で あ っ た. Side and designed.the GN - PaC (G3) complex は PAMAM デ ン ド リ マ ー (G3) complex と with others な ゼ ー タ potential を shown す と と も に, サ ブ ミ ク ロ ン の サ イ ズ の を particles formed し た. N/P ratio formed 100 で し た PAMAM デ ン ド リ マ ー (G3)/mRNA complex は, PAMAM デ ン ド リ マ ー (G2) complex and び PAMAM デ ン ド リ マ ー (G4) complex よ り も HepG2 cells and び HeLa に お い て, high い heritage 伝 son 発 を now shown し た. さ ら に and designed.the GN - PaC (G3)/mRNA, and in complex は 釈 solvent と し て Opti - MEM を with い る こ と に よ り, PAMAM デ ン ド リ マ ー (G3)/mRNA complex よ り も high い heritage 伝 son 発 を now shown し た. Research achievements に related to て て て papers published and び society published を conduct った.

项目成果

期刊论文数量(16)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
化学修飾デンドリマーを用いたmRNA医薬の細胞内デリバリー
使用化学修饰的树枝状聚合物进行 mRNA 药物的细胞内递送
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    秦 萌花;大山 将大;山本 剛史;北岸 宏亮;川上 茂;有馬 英俊;山吉 麻子
  • 通讯作者:
    山吉 麻子
β-シクロデキストリン及びその誘導体の複合体形成自由エネルギーの機械学習による簡易予測
利用机器学习简单预测β-环糊精及其衍生物的络合物形成自由能
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    勝見英正;森下将輝;山本 昌;溝奥 朱音,仲村 英也,大崎 修司,綿野 哲;有馬 英俊
  • 通讯作者:
    有馬 英俊
Feasibility Study of Dendrimer-Based TTR-CRISPR pDNA Polyplex for Ocular Amyloidosis <i>in Vitro</i>
基于树枝状大分子的 TTR-CRISPR pDNA 复合物治疗眼部淀粉样变性<i>体外</i>的可行性研究
  • DOI:
    10.1248/bpb.b22-00452
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    2
  • 作者:
    Inoue M;Muta K;Mohammed AFA;Onodera R;Higashi T;Ouchi K;Ueda M;Ando Y;Arima H;Jono H;Motoyama K.
  • 通讯作者:
    Motoyama K.
機械学習を用いたシクロデキストリン複合体形成自由エネルギーの簡易予測
使用机器学习简单预测环糊精复合物形成的自由能
  • DOI:
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    鈴木 咲和;弓場 英司;原田 敦史;有馬英俊
  • 通讯作者:
    有馬英俊
Fine-tuned cholesterol solubilizer, mono-6-O-α-D-maltosyl-γ-cyclodextrin, ameliorates experimental Niemann?Pick disease type C without hearing loss
微调胆固醇增溶剂,单-6-O-α-D-麦芽糖基-γ-环糊精,改善实验性尼曼?皮克病 C 型但无听力损失
  • DOI:
    10.1016/j.biopha.2022.113698
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    7.5
  • 作者:
    Yamada Y;Miwa T;Nakashima M;Shirakawa A;Ishii A;Namba N;Kondo Y;Takeo T;Nakagata N;Motoyama K;Higashi T;Arima H;Kurauchi Y;Seki T;Katsuki H;Okada Y;Ichikawa A;Higaki K;Hayashi K;Minami K;Yoshikawa N;Ikeda R;Ishikawa Y;Kajii T;Tachi
  • 通讯作者:
    Tachi
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有馬 英俊其他文献

強心配糖体periplocinは多発性骨髄腫において小胞体ストレス応答を抑制し、抗がん活性を示す
强心苷 periplocin 抑制内质网应激反应并在多发性骨髓瘤中表现出抗癌活性
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    難波 七海;柚木崎 美織;近藤 悠希;山田 侑世;竹尾 透;中潟 直己;江良 択実;東 大志;本山 敬一;有馬 英俊;関 貴弘;倉内 祐樹;香月 博志;松尾 宗明;檜垣 克美;入江 徹美;石塚 洋一;Yoichi Sunagawa;鯨井千実,徳川宗成,井上靖道,石内勘一郎,松野倫代,李 政樹,宮嶋ちはる,飯田真介,水上 元,牧野利明,林 秀敏
  • 通讯作者:
    鯨井千実,徳川宗成,井上靖道,石内勘一郎,松野倫代,李 政樹,宮嶋ちはる,飯田真介,水上 元,牧野利明,林 秀敏
Niemann-Pick病C型治療における2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin脳室内投与療法の有効性および聴覚毒性評価を企図した逆向き橋渡し研究
旨在评估脑室内注射 2-羟丙基-β-环糊精疗法治疗 C 型尼曼-匹克病的疗效和耳毒性的反向转化研究
  • DOI:
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    白川 愛奈;山田 侑世;近藤 悠希;西山 麻美;河田 達哉;三輪 徹;竹田 大樹;折田 頼尚;竹尾 透;中潟 直己;東 大志;本山 敬一;有馬 英俊;倉内 祐樹;関 貴弘;香月 博志;池田 龍二;檜垣 克美;松尾 宗明;入江 徹美;石塚 洋一
  • 通讯作者:
    石塚 洋一
Niemann-Pick病C型治療における2-hydroxypropyl-β-cyclodextrinの聴覚障害回避を目的とした至適投与条件の検討
2-羟丙基-β-环糊精治疗 C 型尼曼-皮克病以避免听力损失的最佳给药条件的检查
  • DOI:
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    白川 愛奈;山田 侑世;近藤 悠希;西山 麻美;三輪 徹;竹田 大樹;折田 頼尚;竹尾 透;中潟 直己;東 大志;本山 敬一;有馬 英俊;倉内 祐樹;関 貴弘;香月 博志;池田 龍二;檜垣 克美;松尾 宗明;入江 徹美;石塚洋一
  • 通讯作者:
    石塚洋一
新規 Niemann-Pick 病 C 型治療薬候補マルトシル-γ-シクロデキストリンの 聴覚毒性評価
麦芽糖基-γ-环糊精(C 型尼曼匹克病候选治疗药物)的耳毒性评价
  • DOI:
  • 发表时间:
    2022
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    田中 万祐子;山田 侑世;坂井 太一;白川 愛奈;近藤 悠希;本山 敬一;東 大志;有馬 英俊;倉内 祐樹;関 貴弘;香月 博志;岡田 安代;檜垣 克美;池田 龍二;三輪 徹;竹田 大樹;折田 頼尚;松尾 宗明;入江 徹美;石塚 洋一
  • 通讯作者:
    石塚 洋一
Niemann-Pick病C型治療薬候補としての2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin の有効性と安全性に対する置換度の影響
取代度对2-羟丙基-β-环糊精作为治疗C型尼曼-皮克病候选药物疗效和安全性的影响
  • DOI:
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    石井 亮良;片山 莉乃;近藤 悠希;山田 侑世;東 大志;本山 敬 一;有馬 英俊;檜垣 克美;松尾 宗明;入江 徹美;石塚 洋一
  • 通讯作者:
    石塚 洋一

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Development of innovative drugs having multistep action for treatment of central cerebral amyloidosis
开发多步作用治疗中枢性大脑淀粉样变性创新药物
  • 批准号:
    20H04540
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 4.08万
  • 项目类别:
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環状オリゴ糖/デンドリマー結合体を基本骨格とする高機能性遺伝子導入ベクターの構築
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  • 批准号:
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  • 财政年份:
    2000
  • 资助金额:
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  • 财政年份:
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  • 资助金额:
    $ 4.08万
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アンチセンス核酸の表皮角化細胞へのデリバリー法の開発
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  • 批准号:
    08772147
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    1996
  • 资助金额:
    $ 4.08万
  • 项目类别:
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相似海外基金

マルチステップ作用を特徴とする革新的アミロイドーシス治療薬の開発
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  • 批准号:
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  • 财政年份:
    2021
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    $ 4.08万
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    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
Development of innovative drugs having multistep action for treatment of central cerebral amyloidosis
开发多步作用治疗中枢性大脑淀粉样变性创新药物
  • 批准号:
    20H04540
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
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Creation of organic / inorganic hybrid thermoelectric materials and module development that effectively utilize low-temperature waste heat
有效利用低温废热的有机/无机混合热电材料的创造和模块开发
  • 批准号:
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眼部靶向多功能给药系统治疗眼部淀粉样变性的方法
  • 批准号:
    17H06970
  • 财政年份:
    2017
  • 资助金额:
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    Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
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利用DDS技术开发具有新作用机制的脑淀粉样变药物
  • 批准号:
    16H05223
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 4.08万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
Development of a non-viral vector to realize hereditary intractable disease treatment using genome editing technology
利用基因组编辑技术开发非病毒载体实现遗传性疑难病治疗
  • 批准号:
    16K15322
  • 财政年份:
    2016
  • 资助金额:
    $ 4.08万
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  • 批准号:
    25410186
  • 财政年份:
    2013
  • 资助金额:
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Design and evaluation of cancer cell-specific and systemic siRNA delivery system that clinical application is available for
可用于临床应用的癌细胞特异性和全身性 siRNA 递送系统的设计和评估
  • 批准号:
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    2011
  • 资助金额:
    $ 4.08万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Design and evaluation of supramolecular system for siRNA delivery having tumor-cell specific, long-circulating and sustained release properties
具有肿瘤细胞特异性、长循环和缓释特性的siRNA递送超分子系统的设计和评估
  • 批准号:
    20590037
  • 财政年份:
    2008
  • 资助金额:
    $ 4.08万
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    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Development of Molecular Imprinting Sensors Poccessing Sugar Recognition Function
具有糖识别功能的分子印迹传感器的开发
  • 批准号:
    18350043
  • 财政年份:
    2006
  • 资助金额:
    $ 4.08万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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知道了