環境に対応して機能を変えるホモ多量体酵素の動的構造変化の解析

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酵素蛋白質の約半分は、同じサブユニットから構成されるホモ多量体である。その理由については、いろいろと挙げられてはいるが、もっとも説得のいくのは、リガンドや基質の結合に関して正か負の協同性を生み出し、その結果として一種のアロステリック効果を出すというものである。しかし、そのような協同性を持たないケースも見られる。筆者は、サブユニットの数を変化させることによって、機能を根本的に変えているケースもあるのではないかと考え、その好例として Moonlighting-protein として有名なホモ四量体である GAPDH を選んだ。GAPDH は通常は解糖系酵素として機能している。しかし、細胞が老化し酸化ストレスにさらされると、アポトーシスを引き起こすなど、一見すると解糖系とは無関係な機能を生み出す。しかし、GAPDH が細胞内で 10% ほどを占めるというその量を考えると、細胞内で種々の蛋白質や核酸と無秩序に相互作用していたのでは、細胞としての生命活動が制御できなくなることは容易に想像できる。よって、酸化ストレスにより何らかの変化が GAPDH に起こり、それが引き金となって、他蛋白質や核酸と相互作用するように “変身する” と考えるのが妥当である。そこで、申請者はどのような ”立体構造的な” 変化が GAPDH に起こり、そしてその結果として、通常は相互作用しないような生体高分子と急に相互作用するようになるのかを、NMR などを使って解析している。後述するように、解析の結果、GAPDH がある条件下で二量体に変化し、非常にフレキシブルな疎水性残基を露出させることを見い出した。この結果は、これらの残基は通常はサブユニット界面に隠れているが、細胞の老化や酸化ストレスによって、ホモ四量体が分裂し、他の生体高分子と相互作用するための “糊面” として露出することを示唆している。