Development of polymeric immune checkpoint inhibitor by extension of low molecular weight compound

通过低分子量化合物的延伸开发聚合免疫检查点抑制剂

基本信息

  • 批准号:
    20K20490
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 16.64万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Challenging Research (Pioneering)
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2019-06-28 至 2022-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

免疫チェックポイント阻害剤は、癌治療に免疫療法を確立する画期的な発見、発明である。しかし、用いられる抗体医薬は、高価なためにそれにともなう様々な問題点も指摘されている。もし、低分子医薬の延長で抗体医薬に匹敵する高活性の医薬ができるようになれば、医学への貢献は非常に高い。本研究では、これまで不十分な活性しか得られていなかった低分子医薬候補を、基材としてこれを高活性化することを目指す。まず、免疫チェックポイントのPD-1/PD-L1相互作用に絞り、まず、その阻害剤効果をアッセイできるようにした。基材となる低分子化合物は、天然化合物バンクからあるいはドッキング・シミュレーションにより探索するとともに、PD-1/PD-L1の阻害化合物候補として、ブリストル・マイヤーズ スクイブ (BMS) 社から報告されている、ビフェニル構造を基礎とする低分子化合物(BMS-X)を用いた。第一には、試験管内進化分子工学を駆使することによって、探索されるあるいは報告された低分子化合物をペプチド鎖で拡張し、標的との相互作用点を増加させ、より強く相互作用するように設計することを目指した。本年度は、その予備検討を行った。まず、ブリストルマイヤー社から報告されている低分子化合物(BMS-8)の改変を行うとともに、進化分子工学への適用を検討した。第二には、低分子を高分子化することにより標的近傍での局所濃度を増し、高活性化することを目指した。分岐状のポリエチレングリコールおよび金ナノ粒子へBMS-8を結合すると、ともに結合量が増加するほど、阻害活性が増大することが明らかになった。これは、高分子化、金ナノ粒子への固定化により、BMSが多価リガンド化され、阻害活性が増大するものと考えられた。今後もこのような検討を展開して低分子化合物を基にした新しい中・高分子医薬の一般的開発法を樹立する。
The development of immunotherapy in immunotherapy and cancer treatment is expected to be completed in 2010. The problem is that there is a problem with the use of antibodies. The contribution of low-molecular-weight drugs to the development of antibody drugs is very high. This study is aimed at obtaining low molecular weight drug candidates and high molecular weight drug candidates. PD-L-1/PD-L-1 interaction in the immune system Low molecular weight compounds (BMS-X) are used as a base for the development of substrates and natural compounds, and as a candidate for PD-1/PD-L1 barrier compounds. The first step is to test the molecular engineering of low molecular weight compounds. This year, the Company has conducted a preliminary review. The application of evolutionary molecular engineering to the modification of low molecular weight compounds (BMS-8) is discussed. The second is to increase the concentration of low molecular weight and high molecular weight in the vicinity of the target. The binding amount of BMS-8 in the heterogeneous particles increased, and the inhibition activity increased. This is due to the high molecular weight, the immobilization of gold particles, the increase in the activity of BMS and the increase in its activity. In the future, the development of low molecular weight compounds based on new methods for the development of high molecular weight drugs

项目成果

期刊论文数量(1)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Preparation of Biphenyl-Conjugated Bromotyrosine for Inhibition of PD-1/PD-L1 Immune Checkpoint Interactions
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知道了