Comprehensive search of cancer specific enzymatic activities and creation of innovative neutron capture therapy probe

全面搜索癌症特异性酶活性并创建创新的中子捕获治疗探针

• 批准号: 19H05632
• 负责人: 浦野 泰照
• 金额: $ 128.21万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-06-26 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19H05632/
• 关键词: 蛍光プローブ; 中性子捕捉療法; 量子化学計算; がん; バイオマーカー

前年度までに、食道がん部位などで活性亢進が見られるジペプチジルペプチダーゼ４（DPP-4）を標的としたキノンメチド型BNCTプローブEP-4OCB-FMAの合成・開発に成功している。本プローブを生細胞に適用すると、DPP-4高発現細胞選択的に細胞内に滞留し、十分な細胞内ホウ素濃度を実現可能であることが明らかになっていた。本年度はこのBNCTプローブを用いて、京都大学研究用原子炉（KUR）で中性子照射を行い、培養細胞ならびに担癌モデルマウスでのBNCT治療効果を評価した。まず培養細胞での実験において、生細胞にEP-4OCB-FMAを曝露後、中性子照射を行い、細胞生存率をコロニーアッセイによって評価した。その結果、DPP-4 positiveであるH226細胞、Caco-2細胞では高い細胞殺傷効果が確認され、この効果はDPP-4阻害剤の共投与によって抑制されることがわかった。さらにCaco-2細胞においては、既存BNCT薬剤であるBPAよりも優れた細胞殺傷効果が見られることがわかった。次に、H226皮下腫瘍モデルマウスを作成し、in vivoでの評価を行った。まず、EP-4OCB-FMAを腫瘍内投与し、即発ガンマ線分析により腫瘍内ホウ素濃度を定量したところ、投与後24時間においても高濃度のホウ素が腫瘍内に滞留していることが示唆された。さらに薬剤を腫瘍内投与してからBNCTを行い、その後約１か月間にわたり腫瘍サイズを計測したところ、薬剤投与群で腫瘍の増大抑制を確認することができた。この効果は、DPP-4阻害剤の共投与によりキャンセルされ、さらに中性子線照射依存的であった。また、マウスに顕著な体重減少は見られなかったことから、副作用も少ないことが示唆された。以上より、EP-4OCB-FMAが腫瘍細胞選択的な酵素活性をターゲットとする有用なBNCT薬剤であることが示された。

The synthesis and development of EP-4OCB-FMA in BNCT was successfully carried out in the previous year. The intracellular retention and concentration of DPP-4 in cells selected for this study may be reduced. This year, we will evaluate the effectiveness of BNCT therapy by using Kyoto University's research atomic furnace (KUR) to irradiate and culture cells. The cell survival rate was evaluated after exposure to EP-4OCB-FMA, medium sub-irradiation, and cell culture. The results showed that DPP-4 was positive in H226 cells and Caco-2 cells, and the effect of DPP-4 inhibitor on H226 cells was confirmed. Caco-2 cells were killed by BPA and BNCT. H226 Subcutaneous swelling, in vivo evaluation EP-4OCB-FMA was used to determine the concentration of the hormone in the tumor and to determine its retention in the tumor 24 hours after administration. In addition, the BNCT was tested in the next month, and the inhibition of tumor growth was confirmed. The results of DPP-4 are as follows: The weight loss is caused by side effects. EP-4OCB-FMA has been shown to be a useful enzyme for tumor cell selection.

项目成果

Neural and behavioral control in Caenorhabditis elegans by a yellow-light?activatable caged compound

黄光激活笼状化合物对秀丽隐杆线虫的神经和行为控制

• DOI: 10.1073/pnas.2009634118
• 发表时间: 2021
• 期刊: Proceedings of the National Academy of Sciences
• 作者: Takahashi Hironori;Kamiya Mako;Kawatani Minoru;Umezawa Keitaro;Ukita Yoshiaki;Niwa Shinsuke;Oda Toshiyuki;Urano Yasuteru
• 通讯作者: Urano Yasuteru

ケミカルメディシン：化学に基づく新たながんセラノスティクス医療の実現

化学医学：基于化学实现新的癌症治疗诊断方法

• 发表时间: 2023
• 作者: Ogihara Shusuke;Komatsu Toru;Itoh Yukihiro;Miyake Yuka;Suzuki Takayoshi;Yanagi Kouichi;Kimura Yusuke;Ueno Tasuku;Hanaoka Kenjiro;Kojima Hirotatsu;Okabe Takayoshi;Nagano Tetsuo;Urano Yasuteru;Yasuteru Urano;Yasuteru Urano;浦野泰照
• 通讯作者: 浦野泰照

抗原認識タンパク質上に導入した蛍光団のスピロ環化制御による新規抗原検出法の開発

通过控制引入抗原识别蛋白的荧光团的螺环化来开发新的抗原检测方法

• 发表时间: 2023
• 作者: 清家直樹;小嶋良輔;浦野恭照
• 通讯作者: 浦野恭照

化学蛍光プローブを基盤とする新がん医療技術創製

基于化学荧光探针创建新的癌症医疗技术

• 发表时间: 2022
• 作者: Takafumi K;Kyohhei Fujita;Toru Komatsu;Tasuku Ueno;Ryosuke Kojima;Kenjiro Hanaoka;Yasuteru Urano.;浦野泰照
• 通讯作者: 浦野泰照

ライブイメージングと最新化学に基づく新がん医療技術の創製

基于实时成像和尖端化学创造新的癌症医疗技术

• 发表时间: 2022
• 作者: Takafumi K;Kyohhei Fujita;Toru Komatsu;Tasuku Ueno;Ryosuke Kojima;Kenjiro Hanaoka;Yasuteru Urano.;浦野泰照;Yasuteru Urano;浦野泰照;浦野泰照
• 通讯作者: 浦野泰照