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がんの発症と進展に寄与するシグナル分子の核移行メカニズムの構造基盤

促进癌症发生和进展的信号分子核易位机制的结构基础

基本信息

批准号：
19K06511
负责人：
松浦能行
金额：
$ 2.83万
依托单位：
International University of Health and Welfare (2021-2022)Nagoya University (2019-2020)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K06511/
关键词：
X線結晶解析核輸送がんシグナル伝達核移行

项目摘要

低酸素環境にある固形癌のがん細胞では、その劣悪な環境に適応するために、さまざまな遺伝子の発現が誘導されており、その結果、がんの悪性化が進展する。低酸素誘導因子1 (HIF-1)は、低酸素ストレス応答を司るマスター転写因子である。HIF-1はアルファサブユニット（HIF-1alpha）とベータサブユニット（HIF-1beta）から成るヘテロ２量体である。大多数のがんにおいて、HIF-1alphaが過剰発現しており、HIF-1alphaの核移行（細胞質から核への能動輸送）は、転写因子HIF-1による標的遺伝子群転写活性化のために必要不可欠である。これまでに、HIF-1alphaの核移行のために必要なシグナル配列（核移行シグナル）が同定されており、本研究では、核移行受容体とHIF-1alpha核移行シグナル（野生型）の結晶構造を解き、高分解能で構造精密化した。また、核移行シグナル内部に変異が入った結果、輸送シグナルとしての機能が損なわれるとの報告があるHIF-1alpha変異体と核移行受容体の複合体についても結晶構造を解き、高分解能で構造精密化した。これらの高分解能結晶構造の比較と結合自由エネルギーの計算結果を、変異体を用いた機能解析の実験データと照らし合わせることにより、核移行シグナルの構造機能相関の理解を深める知見を得た。得られた研究成果を論文にとりまとめ、発表した。

The development of solid cancer cells in low-acid environments is induced, and the development of cancer cells in poor environments progresses as a result. Hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) HIF-1 is the most important factor in the development of HIF-2. Most of these genes, HIF-1 alpha, and HIF-1 alpha are not detected. Nuclear migration (cytoplasmic nuclear transport) and gene activation of HIF-1 alpha are essential. In this study, the crystal structure of the nuclear transition receptor and HIF-1alpha nuclear transition receptor (wild-type) was analyzed and the structure was refined with high decomposition energy. In addition, the structure of the nuclear transition receptor complex can be analyzed by high resolution energy and structural refinement. The comparison of high resolution energy crystal structures and the calculation results of free crystal structures are discussed. The functional analysis of high resolution energy crystal structures and the understanding of structural functions of high resolution energy crystal structures and free crystal structures are discussed. The results of the research were obtained.