がんの発症と進展に寄与するシグナル分子の核移行メカニズムの構造基盤

低酸素環境にある固形癌のがん細胞では、その劣悪な環境に適応するために、さまざまな遺伝子の発現が誘導されており、その結果、がんの悪性化が進展する。低酸素誘導因子1 (HIF-1)は、低酸素ストレス応答を司るマスター転写因子である。HIF-1はアルファサブユニット（HIF-1alpha）とベータサブユニット（HIF-1beta）から成るヘテロ２量体である。大多数のがんにおいて、HIF-1alphaが過剰発現しており、HIF-1alphaの核移行（細胞質から核への能動輸送）は、転写因子HIF-1による標的遺伝子群転写活性化のために必要不可欠である。これまでに、HIF-1alphaの核移行のために必要なシグナル配列（核移行シグナル）が同定されており、本研究では、核移行受容体とHIF-1alpha核移行シグナル（野生型）の結晶構造を解き、高分解能で構造精密化した。また、核移行シグナル内部に変異が入った結果、輸送シグナルとしての機能が損なわれるとの報告があるHIF-1alpha変異体と核移行受容体の複合体についても結晶構造を解き、高分解能で構造精密化した。これらの高分解能結晶構造の比較と結合自由エネルギーの計算結果を、変異体を用いた機能解析の実験データと照らし合わせることにより、核移行シグナルの構造機能相関の理解を深める知見を得た。得られた研究成果を論文にとりまとめ、発表した。

低酸素環境にある固形癌のがん細胞では、その劣悪な環境に適応するために、さまざまな遺伝子の発現が誘導されており、その結果、がんの悪性化が進展する。低酸素誘導因子1 (HIF-1)は、低酸素ストレス応答を司るマスター転写因子である。HIF-1はアルファサブユニット（HIF-1alpha）とベータサブユニット（HIF-1beta）から成るヘテロ２量体である。大多数のがんにおいて、HIF-1alphaが過剰発現しており、HIF-1alphaの核移行（細胞質から核への能動輸送）は、転写因子HIF-1による標的遺伝子群転写活性化のために必要不可欠である。これまでに、HIF-1alphaの核移行のために必要なシグナル配列（核移行シグナル）が同定されており、本研究では、核移行受容体とHIF-1alpha核移行シグナル（野生型）の結晶構造を解き、高分解能で構造精密化した。また、核移行シグナル内部に変異が入った結果、輸送シグナルとしての機能が損なわれるとの報告があるHIF-1alpha変異体と核移行受容体の複合体についても結晶構造を解き、高分解能で構造精密化した。これらの高分解能結晶構造の比較と結合自由エネルギーの計算結果を、変異体を用いた機能解析の実験データと照らし合わせることにより、核移行シグナルの構造機能相関の理解を深める知見を得た。得られた研究成果を論文にとりまとめ、発表した。