細胞膜タンパク質HAI-1の切断を介した新規細胞間接着とがん転移促進機構の解明

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MMP-7は種々のがん組織で高発現しているマトリックスメタロプロテアーゼの一種であり、その発現はがん悪性度と高い相関を示す。私達はMMP-7により、がん転移が促進される機序として以下のことを明らかにしてきた。まず、活性型MMP-7が、がん細胞の細胞膜成分として存在するコレステロール硫酸と結合する。次にコレステロール硫酸と結合したMMP-7が近傍の細胞表層タンパク質であるHAI-1(hepatocyte growth factor activator inhibitor type 1)を切断することで、細胞凝集を惹起する。一方、2021年度までの研究で、MMP-7が誘導する細胞凝集メカニズムにセリンプロテアーゼ活性が介在することが示唆された。2022年度はMMP-7が誘導する細胞凝集メカニズムにおいてMMP-7の下流で作用すると考えられる、膜型セリンプロテアーゼの候補としてHAI-1の標的酵素の一つであるマトリプターゼを想定し、その活性発現機構の解明を目指して研究を行った。マトリプターゼ前駆体は生合成された後、HAI-1とともに細胞外へ輸送され、細胞外で自己活性化、あるいは他のプロテアーゼにより活性化されることが示唆されていた。そこで、マトリプターゼ前駆体とHAI-1のそれぞれの細胞外領域をHEK293細胞に共発現させたところ、殆ど細胞外へ輸送されないことが判明した。一方、HAI-1細胞外領域を修飾し、インヒビター活性を高めるとともに、マトリプターゼ前駆体のセリンプロテアーゼドメインに活性型コンフォーメーションを誘導する分子を設計し、これをマトリプターゼ前駆体の細胞外領域とともにHEK293細胞に共発現させると、細胞外への輸送が飛躍的に増強されることを見出した。今後、MMP-7がどのようにマトリプターゼ前駆体から活性を誘導するのかについて調べて行く予定である。