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細胞膜タンパク質HAI-1の切断を介した新規細胞間接着とがん転移促進機構の解明

通过细胞膜蛋白 HAI-1 的裂解阐明新型细胞间粘附和癌症转移促进机制

基本信息

批准号：
19K07047
负责人：
東昌市
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Yokohama City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

MMP-7は種々のがん組織で高発現しているマトリックスメタロプロテアーゼの一種であり、その発現はがん悪性度と高い相関を示す。私達はMMP-7により、がん転移が促進される機序として以下のことを明らかにしてきた。まず、活性型MMP-7が、がん細胞の細胞膜成分として存在するコレステロール硫酸と結合する。次にコレステロール硫酸と結合したMMP-7が近傍の細胞表層タンパク質であるHAI-1(hepatocyte growth factor activator inhibitor type 1)を切断することで、細胞凝集を惹起する。一方、2021年度までの研究で、MMP-7が誘導する細胞凝集メカニズムにセリンプロテアーゼ活性が介在することが示唆された。2022年度はMMP-7が誘導する細胞凝集メカニズムにおいてMMP-7の下流で作用すると考えられる、膜型セリンプロテアーゼの候補としてHAI-1の標的酵素の一つであるマトリプターゼを想定し、その活性発現機構の解明を目指して研究を行った。マトリプターゼ前駆体は生合成された後、HAI-1とともに細胞外へ輸送され、細胞外で自己活性化、あるいは他のプロテアーゼにより活性化されることが示唆されていた。そこで、マトリプターゼ前駆体とHAI-1のそれぞれの細胞外領域をHEK293細胞に共発現させたところ、殆ど細胞外へ輸送されないことが判明した。一方、HAI-1細胞外領域を修飾し、インヒビター活性を高めるとともに、マトリプターゼ前駆体のセリンプロテアーゼドメインに活性型コンフォーメーションを誘導する分子を設計し、これをマトリプターゼ前駆体の細胞外領域とともにHEK293細胞に共発現させると、細胞外への輸送が飛躍的に増強されることを見出した。今後、MMP-7がどのようにマトリプターゼ前駆体から活性を誘導するのかについて調べて行く予定である。

MMP-7 is one of the most important genes in the human genome. MMP-7 is the most important mechanism for promoting the development of the Internet. MMP-7 is active in the cell membrane components and is present in the cell membrane components. The next step is to bind MMP-7 to nearby cell surface proteins, and to cut off HAI-1(hepatocyte growth factor activator inhibitor type 1), which causes cell aggregation. In the 2021 study, MMP-7 induced cell aggregation was found to be mediated by MMP-7 activity. In 2022, we will investigate the downstream effects of MMP-7 on MMP-7 induced cell aggregation, membrane type and candidate HAI-1 target enzymes, and study the interpretation of their activity development mechanisms. After the precursor is synthesized, HAI-1 is transported outside the cell and activated outside the cell. The extracellular domain of HAI-1 was identified in HEK293 cells. The extracellular domain of HAI-1 was modified to increase the activity of the extracellular domain of HAI-1, and the molecular design of the extracellular domain of HAI-1 was demonstrated to increase the activity of the extracellular domain of HAI-1. In the future, MMP-7 may be induced by a variety of factors.