原発性胆汁性胆管炎マウスにおけるB細胞除去後治療効果持続および治療間隔延長の検討

原发性胆汁性胆管炎小鼠B细胞消融后持续治疗效果及延长治疗间隔的考察

• 批准号: 19K08386
• 负责人: 守時 由起
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Akita University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K08386/
• 关键词: B細胞除去; 原発性胆汁性胆管炎; B細胞除去療法

原発性胆汁性胆管炎は厚生労働省の「難治性肝疾患」に指定された自己免疫性慢性肝臓疾患であり、現在の標準治療であるウルソデオキシコール酸 (UDCA)内服では疾患進行を遅延させるものの、30%程度はUDCA治療に不応性であり肝硬変への進展抑制が困難である。米国FDAにて近年承認された胆汁酸アナログ(FXR agonist)であるオベチコール酸(OCA)は、有害事象として重度掻痒の報告も多く、また死亡例も出ていることから、国内での開発は中止となっており、実臨床での肝硬変進展抑制への期待は大きいとは言えない。一方、国内では抗フラクタルカイン抗体による臨床試験が開始されたが効果は未知である。重篤な肝硬変症例における有効な治療は肝移植のみであり、肝移植後5年生存率は80%と良好なものの、免疫抑制剤長期服用が必要となり、移植後5年間に30%程度のケースで再発が見られる。それ故、肝硬変進展抑制に向けた新規療法開発を最終目標として原発性胆汁性胆管炎の病因、病態に関する活発な研究が世界的に進められている。研究代表者らは、原発性胆汁性胆管炎ヒト患者におけるRituximabを用いたB細胞除去療法の有効性、モデルマウスにおける抗CD20抗体投与による肝臓炎症改善、 肝臓B細胞数の低減による非B細胞数およびCD8+T細胞数に低減、抗治療薬抗体(ADA)出現による治療効果減弱について明らかにしてきた。 本研究ではB細胞除去療法中止後の肝臓炎症低減持続の有無および治療間隔延長の可否について明らかにすることを目的としている。

Primary biliary cholangitis is designated as "refractory liver disease" in the Ministry of Health and Welfare. The standard treatment for chronic liver disease is now available. UDCA treatment is difficult to inhibit the progression of cirrhosis. In recent years, the U.S. FDA has recognized that bile acid anilox (FXR agonist) and choleric acid (OCA) have caused many reports of harmful events and severe itching, and there have been many deaths. However, domestic development has been suspended, and clinical expectations for inhibiting the progression of cirrhosis have increased. The results of clinical trials of anti-HIV antibodies in China are unknown. For severe liver cirrhosis, there are effective treatments for liver transplantation. The 5-year survival rate after liver transplantation is 80%. The long-term use of immunosuppressive agents is necessary. The recovery rate is 30% within 5 years after transplantation. The ultimate goal of this study is to investigate the etiology and pathologies of primary biliary cholangitis and to develop new therapies to inhibit the progression of cirrhosis. Study representatives reported that the efficacy of B-cell depletion therapy with Rituximab in patients with primary biliary cholangitis was improved by administration of anti-CD20 antibodies, a decrease in the number of liver B cells, a decrease in the number of non-B cells and CD8 +T cells, and the emergence of anti-therapeutic antibodies (ADA). The purpose of this study was to investigate whether there was a decrease in liver inflammation after discontinuation of B-cell depletion therapy and whether treatment intervals could be prolonged.