老化細胞を標的とした原発性胆汁性胆管炎の新しい治療法開発

开发针对衰老细胞的原发性胆汁性胆管炎新疗法

基本信息

批准号：
22K06957
负责人：
佐々木素子
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kanazawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

この研究課題では,老化細胞制御による新しい原発性胆汁性胆管炎（PBC）治療法の開発基盤となる基礎的研究を行う。また, 現在明らかでない, 胆管細胞老化におけるcGAS (cyclic GMP-AMP synthase)-STING (stimulator of interferon genes)自然免疫シグナル経路の関与, 老化細胞の表現型バリエーションとPBCの胆管病変, 病型やウルソデオキシコール酸（UDCA）治療反応性などとの関連を検討する。2022年度は, 以下の検討①-③を行った。①PBC肝組織における細胞老化の特徴と臨床病理学的項目との関連について, 対照疾患肝との比較検討を進めた。その結果,　cGAS-STING経路に関連する因子であるHippo-YAP経路が, cGAS-STING経路の抑制により細胞老化, SASP産生を抑制することを明らかにした（国際学会[AASLD]にて口演発表, 英文論文発表）。②cGAS-STING経路活性化について, 微小核,細胞質内dsRNA蓄積,γH2AX, ATM発現, cGAS, STING発現, cGAS-STING経路活性化指標(IFN-β, Ifit3)の発現などの検討を進めた。PBCの胆管病変におけるSTING発現亢進など, いくつかの新しい結果を得ることができた。成果を学会発表準備中である。③組織透明化技術とライトシート顕微鏡を利用して, ヒト肝組織の胆管や血管ネットワーク構築と胆管細胞老化の空間的相互関連の検討を開始した。PBC症例を含む30症例の肝組織収集, 組織透明化の条件検討, 免疫蛍光染色の条件検討, ライトシート顕微鏡による画像取得の条件検討などを行った。その結果, 良好な胆管ネットワークの3D画像の取得が可能になった。

该研究主题将作为通过控制衰老细胞开发新的胆管炎（PBC）新治疗方法的基础。此外，我们将研究胆管衰老中的CGA（CYCLIC GMP-AMP合酶） - 抑制（干扰素基因的刺激剂）之间的关系，衰老细胞的表型变化与PBC的表型变化，PBC中PBC的疾病类型，疾病类型和对尿氧化胆酸（URSOXYCHOCAIC）治疗的关系。在2022财年，进行了以下考虑1-3。 1）对PBC肝组织中细胞衰老的特征与具有对照疾病肝脏的临床病理项目之间的关系进行了比较研究。结果，据透露，与CGAS刺激途径相关的Hippo-YAP途径通过抑制CGAS-Sting途径（在国际科学学会（AASLD）[AASLD]的口头表现[AASLD]，并在英语论文中发表）抑制细胞衰老和SASP产生。 2）我们研究了包括微核，细胞质DSRNA积累，γH2AX，ATM表达，CGA，CGAS，STING表达和CGAS刺激途径激活指标（IFN-β，IFIT3，IFIT3）的激活。获得了一些新的结果，包括在PBC中胆管病变中的刺激表达增加。结果目前正在为会议上的演讲做准备。 3）使用组织透明度技术和光片显微镜，我们开始研究人肝组织中胆管与血管网络结构之间的空间关系，以及胆管细胞的衰老。我们在30例病例中进行了肝组织收集，包括PBC病例，检查组织透明度的条件，检查免疫荧光染色以及使用轻度显微镜检查图像获取的条件。结果，已经有可能获得良好的胆管网络的3D图像。