老化細胞を標的とした原発性胆汁性胆管炎の新しい治療法開発

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この研究課題では,老化細胞制御による新しい原発性胆汁性胆管炎（PBC）治療法の開発基盤となる基礎的研究を行う。また, 現在明らかでない, 胆管細胞老化におけるcGAS (cyclic GMP-AMP synthase)-STING (stimulator of interferon genes)自然免疫シグナル経路の関与, 老化細胞の表現型バリエーションとPBCの胆管病変, 病型やウルソデオキシコール酸（UDCA）治療反応性などとの関連を検討する。2022年度は, 以下の検討①-③を行った。①PBC肝組織における細胞老化の特徴と臨床病理学的項目との関連について, 対照疾患肝との比較検討を進めた。その結果,　cGAS-STING経路に関連する因子であるHippo-YAP経路が, cGAS-STING経路の抑制により細胞老化, SASP産生を抑制することを明らかにした（国際学会[AASLD]にて口演発表, 英文論文発表）。②cGAS-STING経路活性化について, 微小核,細胞質内dsRNA蓄積,γH2AX, ATM発現, cGAS, STING発現, cGAS-STING経路活性化指標(IFN-β, Ifit3)の発現などの検討を進めた。PBCの胆管病変におけるSTING発現亢進など, いくつかの新しい結果を得ることができた。成果を学会発表準備中である。③組織透明化技術とライトシート顕微鏡を利用して, ヒト肝組織の胆管や血管ネットワーク構築と胆管細胞老化の空間的相互関連の検討を開始した。PBC症例を含む30症例の肝組織収集, 組織透明化の条件検討, 免疫蛍光染色の条件検討, ライトシート顕微鏡による画像取得の条件検討などを行った。その結果, 良好な胆管ネットワークの3D画像の取得が可能になった。