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髄鞘形成と維持におけるリソソーム膜タンパク質LAMTOR1の役割

溶酶体膜蛋白LAMTOR1在髓鞘形成和维持中的作用

基本信息

批准号：
18K06843
负责人：
砂堀毅彦
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K06843/
关键词：
中枢神経系髄鞘形成オリゴデンドロサイト細胞分化 Lamtor mTORC1 Myrf MRI LAMTOR mTOR LAMTOR1 髄鞘

项目摘要

オリゴデンドロサイトは、中枢神経系において跳躍伝導に寄与する髄鞘を形成する。申請者は、mTORC1、MEK/ERKシグナル系路の活性化に必須なリソソーム膜結合タンパク質であるLamtor1の中枢神経系特異的遺伝子欠損マウス（Lamtor1 F/F; Nestin-Cre）を作製した。結果、新生仔は体重が対称群より有意に軽く、生後（P）15日で振戦、転倒を繰り返し致死となることを見出した。Lamtor1 F/F; Nestin-Creマウスでは、成熟オリゴデンドロサイトのマーカータンパク質の発現が全脳にわたって消失しており、透過型電子顕微鏡をもちいた形態学的解析により、脳梁、小脳及び脊髄における軸索の髄鞘化も全く認められなかった。以上の結果は、Lamtor1がオリゴデンドロサイトの分化、及び髄鞘化に重要な働きがあることを示唆するものである。発生時におけるオリゴデンドロサイト前駆細胞（OPCs）の誕生から移動は正常であったが、P8からP14にかけての増殖は対称群と比較してLamtor1 F/F; Nestin-Creマウスにおいて有意に抑制されていることが明らかとなった。その際、MEK/ERKではなくmTORC1シグナル系路が関与していること、細胞死は無関係であることも併せてわかった。さらに、OPCsの増殖抑制はmTORC1シグナル系路の不活性化によるG1期の延長に起因しており、そのためオリゴデンドロサイトの分化に必須の転写因子Myrfの発現が抑制されていることも見出した。以上の結果は、Lamtor1がmTORC1シグナル系路を介してOPCsの細胞周期を制御し、中枢神経系の髄鞘形成を担うオリゴデンドロサイトの分化に必須の転写因子Myrfの発現調節に関与していることを示唆した。一方でMRIをもちいて、切片を作製することなく非侵襲的に髄鞘形成の3D画像を取得することにも成功した。

The central nervous system is a system of jumping conduction and sheath formation. The applicant requested that the activation of the mTORC1, MEK/ERK pathway require the preparation of membrane binding proteins (Lamtor1 F/F; Nestin-Cre) specific to the central nervous system. Results: Newborn weight was significantly higher than that of the control group (P). Lamtor1 F/F; Nestin-Cre: It's a mature, mature. The above results show that Lamtor1 has a high degree of differentiation, and the sheath is very important. The birth and movement of OPCs are normal, P8 is normal, P14 is normal, Lamtor1 F/F is normal, Nestin-Cre is normal, Nestin-Cre is normal, P8 is normal, P14 is normal, Nestin-Cre is normal, Nestin-Cre is normal, P8 is normal, P14 is normal, Nestin-Cre is normal, Nestin-Cre is normal, P8 is normal, P14 is normal, Nestin-Cre is normal, Nestin-Cre is normal, P8 is normal, P14 is normal, Nestin-Cre is normal, Nestin-C MEK/ERK is not related to cell death. In addition, the inhibition of proliferation of OPCs is caused by the inactivation of mTORC1 pathway and the prolongation of G1 phase. These results suggest that Lamtor1 and mTORC1 are involved in cell cycle regulation of OPCs and in the regulation of Myrf expression, which is essential for the differentiation of OPCs. A 3D image was obtained from MRI and slice processing.