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Th9細胞の分化メカニズムの解明と癌治療への展開

阐明Th9细胞的分化机制及癌症治疗的发展

基本信息

批准号：
18K07165
负责人：
八木良二
金额：
$ 2.83万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-01 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K07165/
关键词：
Th9 T細胞サイトカインヘルパーT細胞 IL-9 転写因子

项目摘要

ナイーブCD4T細胞は、自身のT細胞レセプターを介して抗原提示細胞のMHC上に提示された外来抗原由来のペプチドを認識したとき、周囲に存在するIL-4とTGFbを同時に受け取るとヘルパーT細胞のサブセットの一つであるTh9細胞に分化誘導する。Th9細胞はTh2細胞と類似した免疫応答を誘導し、寄生虫の感染防御やがん細胞の排除に働くことが知られている。私はTh9細胞分化のメカニズムを解明し、ガン治療に応用できる可能性について研究を行なった。これまでの研究から転写因子GFI1がCD4T細胞からのIL-9産生を抑制的に制御していることを見出した。そのメカニズムとして、GFI1欠損細胞は、低濃度のIL-4とTGFbでもTh9細胞に分化できることから、GFI1はTGFbとIL-4シグナルの感受性を抑制していることが示唆された。そこで、GFI1欠損とGFI1野生型ナイーブCD4T細胞を単離し、Th9細胞分化条件下で培養し、培養開始後day0, 1, 2の細胞に、IL-4とTGFbを単独、もしくは両方同時に加えて、リン酸化Smadの量を測定した。その結果、GFI1欠損細胞では、リン酸化Smadの量が更新していた。つまり、GFI1欠損細胞では、TGFbの感受性が高いことがわかった。次に、GFI1欠損とGFI1野生型ナイーブCD4T細胞、および継時的に培養したTh9細胞からmRNAを抽出し、RNAseqによりサイトカインシグナルを制御する分子や転写因子の発現を調査したが、注目に値するものは見出せなかった。興味深いことに発現量の異なる遺伝子群を調べると、ある特徴があることがわかった。それらの分子群の発現量の増減による細胞の性質の変化と、GFI1とのつながりを調査することで、なぜGFI1がTh9細胞の分化を抑制しているかの大きなヒントを得ることができた。

CD4 T cells are mediated by the expression of their own T cells, and the MHC of antigen prompt cells indicate the origin of foreign antigens. IL-4 and TGFb are also induced to differentiate by the expression of their own T cells. Th9 cells are similar to Th2 cells in immune response, parasite infection defense, and cell exclusion. Research on the possibility of differentiation and treatment of Th9 cells This study has revealed that factor GFI1 inhibits IL-9 production in CD4 T cells. GFI1-deficient cells, low concentrations of IL-4 and TGFb, Th9-cell differentiation, GFI1-TGFb and IL-4-cell sensitivity were inhibited. CD4 T cells were cultured under conditions of isolation and Th9 differentiation with GFI1 deficiency, IL-4 and TGFb alone and at the same time the amount of Smad was measured on days 0, 1 and 2 after culture. As a result, GFI1 is deficient in cell damage, and the amount of acidified Smad is updated.つまり、GFI1欠损细胞では、TGFbの感受性が高いことがわかった。In addition, GFI1 deficiency and GFI1 wild-type CD4 T cells, Th9 cells in culture, mRNA extraction, RNAseq, and gene expression were investigated. The depth of interest and the amount of difference between the two groups are different. The increase in the production of molecular populations, the transformation of cell properties, the regulation of GFI1 and Th9 cell differentiation, and the inhibition of GFI1 and Th9 cell differentiation were investigated.