転写制御破綻によるトリプルネガティブ乳癌発症メカニズムの解明と新規治療標的の探索

阐明转录调控破坏导致三阴性乳腺癌发生的机制并寻找新的治疗靶点

• 批准号: 18K08596
• 负责人: 笹井 香織
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Okayama University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-04-01 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K08596/
• 关键词: オーロラA; NF-Y; タンパク質修飾; エピジェネティック制御; 遺伝子発現制御; トリプルネガティブ乳がん; トリプルネガティブ乳癌; 転写制御; オーロラキナーゼ

本研究では予後が極めて不良なトリプルネガティブ乳癌（TNBC）におけるがん遺伝子オーロラAの機能解析を行い、新たな治療標的を同定することを目的とした。本研究実施により核内に局在するオーロラAの転写因子Xとヒストンアセチル化酵素Yと相互作用が、ヒストンH2Bのユビキチン化に影響を与え、その結果、細胞分裂期関連遺伝子の転写亢進により細胞増殖を促進することを見出した。オーロラAは転写因子Xをリン酸化し、このリン酸化は転写因子Xのサブユニット間の相互作用を促進することで標的遺伝子のプロモーターに存在する結合エレメントへの結合を高め、標的遺伝子群の発現を高め、細胞増殖を促進した。ヒストンアセチル化酵素YはオーロラAをアセチル化することで核内オーロラAのタンパク質安定化を促進するとともにオーロラAによってリン酸化された転写因子XとヒストンH2Bのユビキチン化を促進することが分かった。ユビキチン化された転写因子XとヒストンH2Bが転写を促進することは既に報告されていたが、我々の得た成果「オーロラA-転写因子X-ヒストンアセチル化酵素Yの複合体内の複雑な相互修飾」がその基盤となるメカニズムであることが初めて示された。今回、新たにオーロラAと結合することを見出したヒストンアセチル化酵素Yは治療標的としてその分子標的薬が非臨床レベルではあるが研究されている。よって、我々はオーロラAとヒストンアセチル化酵素Yに対する分子標的薬のコンビネーションの効果をトリプルネガティブ乳癌に対し先駆けて研究する機会を得た点で非常に大きな成果を得ることが出来た。

The purpose of this study is to treat post-operative TNBC breast cancer The functional analysis of the remaining オーロラAを行い, and the new treatment target を同定することをpurpose とした. In this study, the するオーロラAの転 was written in the するオーロラAの転factor The influence of のユビキチンに is related to え, その result, and cell division period. The のユビキチンに is written to increase により cell proliferation and promote することを见出した.オーロラAは転WRITING FACTOR The remaining のプロモーターにexistingするcombinationエレメントへのcombinationを高め, the target remaining 㼝subgroupの発appearsを高め, and the cell proliferation をpromotionした.ヒストンアセチル化zyme YはオーロラAをアセチル化することで内オーロラAのタンパクquality stabilization promotion するとともにオーロラAによってリン acidified された転write factorストンH2B のユビキチン化をpromoting することが分かった.ユビキチン化された転WRITE FACTORることはJiにreports されていたが、我々の有た Results「オーロラA- The compound factor X-Hydrolytic enzyme Y complex Modify "がそのbase base となるメカニズムであることがInitial めて Show された. This time, the new たにオーロラAと combines することを见出したヒストンアセチル化zyme YはTherapeutic target としてそのMolecular target 薬が Non-clinical レベルではあるがResearch されている.よって、我々はオーロラAとヒストンアセチルchemical enzyme Yに対する molecular label 薬のコンビネーションのeffectをBreast cancer research has been carried out first, and the opportunity has been good, and the results have been great.

项目成果

Univ of Texas MD Anderson Cancer Center(米国)

德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心（美国）

テキサス大学(米国)

德克萨斯大学（美国）

Aurora-A Signaling Cascade Regulating Transactivation of Mitotic Genes

Aurora-A 信号级联调节有丝分裂基因的反式激活

• 发表时间: 2018
• 作者: Hiroshi Katayama;Kaori Sasai;Subrata Sen
• 通讯作者: Subrata Sen

eEF1A2 facilitates PTEN-GSK3β mediated Aurora-A protein degradation during S-G2 phase inactivated in PTEN-deficient breast cancer

eEF1A2 促进 PTEN-GSK3β 介导的 Aurora-A 蛋白在 S-G2 期降解，在 PTEN 缺陷乳腺癌中失活

• 发表时间: 2018
• 作者: W Treekitkarnmongkol;LM Solis;K Kai;AM Thompson;W Tian;II Wistuba;K Sasai;Y Jltsumori;AA Sahin;DH Hawke;JM Lee;L Qin;T Bawa-Khalfe;R Rad;KK Wong;CM Abbott;H Katayama; S Sen
• 通讯作者: S Sen

Jawaharlal Nehru Centre(インド)

贾瓦哈拉尔尼赫鲁中心（印度）