可溶性アポEレセプター分断放出破綻による糖尿病とアルツハイマー病の病態連関の探索

通过破坏可溶性apoE受体的破坏和释放来探索糖尿病和阿尔茨海默病之间的病理关系

• 批准号: 18K19526
• 负责人: 武城 英明
• 金额: $ 4.08万
• 依托单位: Toho University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2018-06-29 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18K19526/
• 关键词: アルツハイマー病; アミロイド前駆体タンパク; LR11; 神経細胞; 免疫染色; プロテアーゼ; 糖尿病; 可溶性LR11; バイオマーカー; アルツハイマー; 可溶型LR11

本研究は、糖尿病を引き起こす脂肪細胞障害とアルツハイマー病の早期神経変性の共通メカニズムとして『可溶性アポEレセプターを放出するプロテアーゼ制御の破綻』という仮説をたて、米国ワシントン大学セントルイス校神経科と共同で、米国アルツハイマー病研究拠点（ADRC）バンクより送付されたヒトアルツハイマー病匿名化脳組織切片と髄液の検体解析を行い、可溶性アポEレセプターLR11から視た糖尿病とアルツハイマー病の発症に共通する病的障害メカニズムを提示することを目的とした。アルツハイマー病で特徴的な脳内アミロイドプラークの形成はアミロイドβペプチド（ Aβ）産生に代謝分解が伴わないことが一因となる。GWAS研究によりアルツハイマー病リスクとしてアポEゲノタイプとLR11遺伝子多型が同定された。LR11は細胞内でアミロイド前駆体タンパク（APP）と結合しAβの代謝を促進する一方、LR11はアポEと結合するレセプターでもあり、その結合はAPPと競合する。これまでに研究代表者は、研究協力者R. Perrin博士より供与されたヒトアルツハイマー病の脳組織切片と髄液検体を用いてアルツハイマー病の病期、アポEゲノタイプとCSF可溶性LR11濃度の関連を解析してきた。令和４年度は、LR11細胞膜外領域を認識する抗体に加えて新たなC末端領域を認識する抗体による染色を開始した。その結果、代表的な切片を用いた解析により、神経細胞におけるLR11発現はアポEゲノタイプE4で低下しているのに対し、アルツハイマー病発症とともに早期より増大している傾向があった。このことから、神経細胞においてプロテアーゼによるLR11のプロセシングが病態形成に関わる可能性がある。来年度、それらの染色差異を全検体の染色結果から定量化し病期との関わりを明らかにする。

This study は, diabetes を lead き こ す fat cells handicap of と ア ル ツ ハ イ マ ー disease early の 経 god - common sexual の メ カ ニ ズ ム と し て "soluble ア ポ E レ セ プ タ ー を release す る プ ロ テ ア ー ゼ suppression の flaw" と い う 仮 said を た て, m ワ シ ン ト ン university セ ン ト ル イ ス school god ア 経 と で together, the us ル ツ ハ イ マ ー disease research Investigate 拠 point (ADRC) バ ン ク よ り send pay さ れ た ヒ ト ア ル ツ ハ イ マ ー disease anonymize 脳 biopsy と marrow fluid の 検 body line analytical を い, soluble ア ポ E レ セ プ タ ー LR11 か ら apparent た diabetes と ア ル ツ ハ イ マ ー disease の 発 disease common に す る disease handicap of メ カ ニ ズ ム を prompt す る こ と を purpose と し た. で ア ル ツ ハ イ マ ー disease of 徴 な 脳 within ア ミ ロ イ ド プ ラ ー ク の form は ア ミ ロ イ ド beta ペ プ チ ド (A beta) produce に が metabolism decomposition with わ な い こ と が due to と な る. GWAS studies に よ り ア ル ツ ハ イ マ ー disease リ ス ク と し て ア ポ E ゲ ノ タ イ プ と LR11 heritage 伝 son polymorphism が be さ れ た. LR11 は intracellular で ア ミ ロ イ ド 駆 body before タ ン パ ク (APP) と し A beta の を promote metabolism す る side, LR11 は ア ポ E と combining す る レ セ プ タ ー で も あ り, そ の combining は APP と co-opetition す る. Represent は こ れ ま で に research, study together to r. Perrin Dr よ り さ and supply れ た ヒ ト ア ル ツ ハ イ マ ー disease の 脳 biopsy と marrow liquid を 検 body with い て ア ル ツ ハ イ マ ー disease の disease period, ア ポ E ゲ ノ タ イ プ と CSF concentration of soluble LR11 の masato even を parsing し て き た. And 4 year は, LR11 outside the cell membrane area を know す る antibody に plus え て new た な C terminal areas を know す る antibody に よ る dyeing を began し た. そ の results, representative な slice を い た parsing に よ り, god 経 cell に お け る LR11 発 now は ア ポ E ゲ ノ タ イ プ E4 で low し て い る の に し, seaborne ア ル ツ ハ イ マ 発 ー disease syndrome と と も に early よ り raised large し て い る tendency が あ っ た. こ の こ と か ら, god 経 cell に お い て プ ロ テ ア ー ゼ に よ る LR11 の プ ロ セ シ ン グ が pathological form に masato わ る possibility が あ る. Annual, そ れ ら の dyeing difference を 検 all body の results か ら quantitative し ill と の masato わ り を Ming ら か に す る.

项目成果

疾患マーカーとしての可溶性リポ蛋白受容体－脂肪細胞バイオマーカ ーの可能性－

可溶性脂蛋白受体作为疾病标志物 - 作为脂肪细胞生物标志物的可能性 -

• 发表时间: 2020
• 作者: 姜 美子;武城英明
• 通讯作者: 武城英明

ワシントン大学(米国)

华盛顿大学（美国）

ケンブリッジ大学(英国)

剑桥大学（英国）

Impact of LR11 as Residual Risk on Long-Term Clinical Outcomes in Patients with Coronary Artery Disease Treated with Statins after First Percutaneous Coronary Intervention

LR11 作为残余风险对首次经皮冠状动脉介入治疗后接受他汀类药物治疗的冠状动脉疾病患者的长期临床结果的影响

• DOI: 10.1536/ihj.19-686
• 发表时间: 2020
• 期刊: International Heart Journal
• 影响因子: 1.5
• 作者: Suwa Satoru;Ogita Manabu;Takahashi Norihito;Wada Hideki;Dohi Tomotaka;Kasai Takatoshi;Okazaki Shinya;Shimada Kazunori;Miyauchi Katsumi;Bujo Hideaki;Daida Hiroyuki
• 通讯作者: Daida Hiroyuki

Soluble LR11 competes with amyloid β in binding to cerebrospinal fluid?high-density lipoprotein

可溶性LR11与β淀粉样蛋白竞争与脑脊液高密度脂蛋白的结合

• DOI: 10.1016/j.cca.2018.11.024
• 发表时间: 2019
• 期刊: Clinica Chimica Acta
• 影响因子: 5
• 作者: Yano Kouji;Hirayama Satoshi;Misawa Naomi;Furuta Ayaka;Ueno Tsuyoshi;Motoi Yumiko;Seino Utako;Ebinuma Hiroyuki;Ikeuchi Takeshi;Schneider Wolfgang J.;Bujo Hideaki;Miida Takashi
• 通讯作者: Miida Takashi