可溶性アポEレセプター分断放出破綻による糖尿病とアルツハイマー病の病態連関の探索

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本研究は、糖尿病を引き起こす脂肪細胞障害とアルツハイマー病の早期神経変性の共通メカニズムとして『可溶性アポEレセプターを放出するプロテアーゼ制御の破綻』という仮説をたて、米国ワシントン大学セントルイス校神経科と共同で、米国アルツハイマー病研究拠点（ADRC）バンクより送付されたヒトアルツハイマー病匿名化脳組織切片と髄液の検体解析を行い、可溶性アポEレセプターLR11から視た糖尿病とアルツハイマー病の発症に共通する病的障害メカニズムを提示することを目的とした。アルツハイマー病で特徴的な脳内アミロイドプラークの形成はアミロイドβペプチド（ Aβ）産生に代謝分解が伴わないことが一因となる。GWAS研究によりアルツハイマー病リスクとしてアポEゲノタイプとLR11遺伝子多型が同定された。LR11は細胞内でアミロイド前駆体タンパク（APP）と結合しAβの代謝を促進する一方、LR11はアポEと結合するレセプターでもあり、その結合はAPPと競合する。これまでに研究代表者は、研究協力者R. Perrin博士より供与されたヒトアルツハイマー病の脳組織切片と髄液検体を用いてアルツハイマー病の病期、アポEゲノタイプとCSF可溶性LR11濃度の関連を解析してきた。令和４年度は、LR11細胞膜外領域を認識する抗体に加えて新たなC末端領域を認識する抗体による染色を開始した。その結果、代表的な切片を用いた解析により、神経細胞におけるLR11発現はアポEゲノタイプE4で低下しているのに対し、アルツハイマー病発症とともに早期より増大している傾向があった。このことから、神経細胞においてプロテアーゼによるLR11のプロセシングが病態形成に関わる可能性がある。来年度、それらの染色差異を全検体の染色結果から定量化し病期との関わりを明らかにする。