巨大分子コラーゲンの分泌機構の解明

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小胞体内で合成された分泌性タンパク質は、小胞体上の特殊なドメインであるER exit siteで形成されるCOPII小胞によってゴルジ体へと輸送される。コラーゲンは、細胞外マトリックスとして細胞外に分泌されて機能するが、小胞体内で強固な3量体構造をとる巨大分子であり、通常のCOPII小胞の大きさを超えることから、コラーゲンがどのようにして小胞体から輸送されているのかは不明である。本研究の採択者は、コラーゲンの小胞体からの輸送メカニズムを解明することを目的として研究を行ってきた。平成29年度において、採択者は、コラーゲンの輸送に特異的に関与する因子として先に同定されたTANGO1, cTAGE5に着目し、これらが小胞体上でどのような機能を有するかについて、細胞学的・生化学的手法を組み合わせた方法で解析を行った。その結果、採択者はTANGO1がER exit siteの形成に関与する因子Sec16と相互作用することを新たに見出し、この相互作用がER exit siteの形態を制御することを新たに明らかにした。TANGO1の発現抑制下ではER exit siteの構成因子は異所的に局在化し、このとき巨大分子の輸送通常が生じるだけでなく、多くのタンパク質の分泌が遅延する様子が観察された。またこの表現型はTANGO1を細胞に発現させることにより回復するが、Sec16との結合親和性の低いTANGO1変異体を細胞に発現させた際には表現型の回復が見られなかったことから、ER exit siteの形態維持にはTANGO1とSec16が協調して機能していることが明らかとなった。この内容は、Journal of Cell Biology誌に発表している。