Synthesis & biological activity of Ru(II)-arene & Ir(III) complexes of multipodal aroylthioures

プログラムされた細胞死（Programmed Cell Death, PCD）は、固体の生命維持のために遺伝子によって制御された細胞死である。従来、細胞死は「PCDとしてのカスパーゼ依存性apoptosis」と「受動的な死＝necrosis」に分類されていたが、最近necroptosis、autophagic cell death、paraptosisなど多様なPCD様式が明らかになり、それらを利用するがん治療の可能性が指摘されている。申請者らは、イリジウム(IrIII))錯体と塩基性のKKKGGペプチドのハイブリッド化合物（IPH）ががん細胞のparatosisを誘導することを見出し、その作用機序の解明を目的として本研究を開始した。従来はC3対称性のIr錯体に3分子のKKKGGペプチドを導入していたため、本年度は、KKKGGペプチドの数が2つ、１つである誘導体を合成し、ペプチド数（それに伴う正電荷）と抗がん活性の間に良い相関があることを確認した。次に、paraptosisを誘導すると報告されているcelastrolとの作用機序を比較し、これらが異なる細胞内シグナル伝達経路を経由してがん細胞のparaptosisを誘導することが強く示唆された。そして、i) IPHはカルモジュリンまたはカルモジュリンのCa2+錯体に結合すること、ii) IPHは最初に細胞膜へ移行し、その後ミトコンドリアへ移行すること、iii) IPHはリソソームと小胞体の液胞化を誘導するが、celastrolはリソソームの液胞化を誘導すること、iv) IPHが小胞体からミトコンドリアへのCa2+輸送を促進し、ミトコンドリア膜電位を低下させること、それに対してcelastrolは細胞質内のCa2+濃度を上昇させるが、ミトコンドリア内のCa2+濃度とミトコンドリア膜電位には影響しないこと、などが明らかになった。

プログラムされた細胞死（Programmed Cell Death, PCD）は、固体の生命維持のために遺伝子によって制御された細胞死である。従来、細胞死は「PCDとしてのカスパーゼ依存性apoptosis」と「受動的な死＝necrosis」に分類されていたが、最近necroptosis、autophagic cell death、paraptosisなど多様なPCD様式が明らかになり、それらを利用するがん治療の可能性が指摘されている。申請者らは、イリジウム(IrIII))錯体と塩基性のKKKGGペプチドのハイブリッド化合物（IPH）ががん細胞のparatosisを誘導することを見出し、その作用機序の解明を目的として本研究を開始した。従来はC3対称性のIr錯体に3分子のKKKGGペプチドを導入していたため、本年度は、KKKGGペプチドの数が2つ、１つである誘導体を合成し、ペプチド数（それに伴う正電荷）と抗がん活性の間に良い相関があることを確認した。次に、paraptosisを誘導すると報告されているcelastrolとの作用機序を比較し、これらが異なる細胞内シグナル伝達経路を経由してがん細胞のparaptosisを誘導することが強く示唆された。そして、i) IPHはカルモジュリンまたはカルモジュリンのCa2+錯体に結合すること、ii) IPHは最初に細胞膜へ移行し、その後ミトコンドリアへ移行すること、iii) IPHはリソソームと小胞体の液胞化を誘導するが、celastrolはリソソームの液胞化を誘導すること、iv) IPHが小胞体からミトコンドリアへのCa2+輸送を促進し、ミトコンドリア膜電位を低下させること、それに対してcelastrolは細胞質内のCa2+濃度を上昇させるが、ミトコンドリア内のCa2+濃度とミトコンドリア膜電位には影響しないこと、などが明らかになった。