細胞内イオンを利用する分子集積に基づく新しい抗がんシステムの開発

开发基于利用细胞内离子的分子积累的新型抗癌系统

• 批准号: 19659026
• 负责人: 青木 伸
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Tokyo University of Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-19659026/
• 关键词: 分子集積; 金属イオン; がん; アポトーシス

アポトーシスは、固体の生命を維持するために、遺伝子によって制御された細胞死であり、不要になった細胞や有害な細胞を除去する現象である。アポトーシスの誘起機構の一つとして、ミトコンドリアから遊離したカスパーゼ-9がカスパーゼ-3を活性化する経路がある。しかし、がん細胞は、カスパーゼ-9と複合体を生成するタンパクであるXIAPが、カスパーゼ-9と複合体を生成して不活性化する防御機構をもっている。そこで本研究では、XIAPを認識するペプチドと金属イオンキレート部をもつ化合物(L-ペプチド)を設計、合成する。がん細胞内でbpy-ペプチドが金属イオンによって自己集積してM(L-ペプチド)を生成し、M(L-ペプチド)-XIAP複合体の生成によってカスパーゼ-9を遊離してアポトーシス誘導を行う。平成21年度は、平成20年度に合成した2,2'-bipyridyl(bpy)基を有するジペプチド体とモノペプチド体の合成に加えて、リンカーとしてbis(picolyl)amino(BPA)基とN,N'-bis(picolyl)ethylenediamine(BISPICEN)基を有する化合物の合成に成功した。これらのXIAP結合能を蛍光偏光法によって測定したところ、いずれの化合物もnMオーダーのIC_<50>値を有することが明らかになった。亜鉛イオンの効果を検討したところ、BPAリンカーを有する化合物において、亜鉛イオンの効果が認められた。亜鉛イオン存在下、非存在下での差は決して大きくはないが(Zn^<2+>非存在下で44nM、Zn^<2+>存在下で27nM)、さらに強いZn^<2+>キレーターを加えると、IC_<50>値がZn^<2+>非存在下の値に近づいたことなどから、Zn^<2+>との錯体生成がXIAPへの結合を増大させたことが示唆された。また、弱いながらもがん細胞に対するアポトーシス誘導も観測された。現在、これらの成果を発表するべく、論文投稿の準備中である。

ア ポ ト ー シ ス は, solid の を maintain life す る た め に, but 伝 に よ っ て suppression さ れ た cell death で あ り, don't に な っ た cells や harmful な を remove す る phenomenon で あ る. ア ポ ト ー シ ス の induced institutional の a つ と し て, ミ ト コ ン ド リ ア か ら free し た カ ス パ ー ゼ - 9 が カ ス パ ー ゼ - 3 を activeness す る 経 road が あ る. し か し, が ん cell は, カ ス パ ー ゼ - 9 と complex を generated す る タ ン パ ク で あ る XIAP が, カ ス パ ー ゼ - 9 と complex を generated し て not activeness す る defense agency を も っ て い る. そ こ で this study で は, XIAP を す る ペ プ チ ド と metal イ オ ン キ レ ー ト department を も つ compounds (L - ペ プ チ ド) を design and synthesis of す る. が ん intracellular で bpy - ペ プ チ ド が metal イ オ ン に よ っ て himself set product し て M (L - ペ プ チ ド) を generated し, M, L - ペ プ チ ド) - XIAP complex の generated に よ っ て カ ス パ ー ゼ - 9 を free し て ア ポ ト ー シ ス induced う を line. Pp.47-53 21 year は, pp.47-53 20 year に synthetic し た 2, 2 '- bipyridyl (bpy) base を す る ジ ペ プ チ ド body と モ ノ ペ プ チ ド body の synthetic に plus え て, リ ン カ ー と し て bis (picolyl) amino (BPA) と N, N' - bis (picolyl) ethylen The ediamine(BISPICEN) group を has する compound <s:1> successfully synthesized に た た. こ れ ら の XIAP binding energy を 蛍 light polarization method に よ っ て determination し た と こ ろ, い ず れ の compound も nM オ ー ダ ー の IC_ < > 50 nt を have す る こ と が Ming ら か に な っ た. 亜 lead イ オ ン の unseen fruit を beg し 検 た と こ ろ, BPA リ ン カ ー を have す る compound に お い て, 亜 lead イ オ ン の unseen fruit が recognize め ら れ た. 亜 lead イ オ ン the presence and the presence of で の poor は definitely し て big き く は な い が (zinc ^ 2 + < > the presence of で 44 nm, zinc ^ で 27 nm) in the presence of < 2 + >, さ ら に strong い zinc ^ 2 + < > キ レ ー タ ー を plus え る と, IC_ < > 50 nt が zinc ^ 2 + > < the presence of の numerical に nearly づ い た こ と な ど か ら, Z n^<2+>と <s:1> mischaracter generation がXIAPへ <s:1> combination を enhancement させた とが とが hint された Youdaoplaceholder0 and weak ながら ながら がん がん cells に are induced by するアポト シス シス シス to 観 measure された. Now, the を results are being released するべく and the submission of the paper is being prepared である.

项目成果

Photolysis of The Sulfonamide Bond of Metal Complexes of N-Dansyl-1, 4, 7, 10-Tetraazacyclododecane in Aqueous Solution : A Mechanistic Study and Application to The Photorepair of cis, syn-Cyclobutane Thymine Photodimer

N-丹酰基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷金属配合物磺酰胺键在水溶液中的光解：顺式、顺式环丁烷胸腺嘧啶光二聚体光修复的机理研究及其应用

• 发表时间: 2009
• 期刊: Chemistry- An Asian Journal 4
• 作者: S.Aoki;他5名
• 通讯作者: 他5名

Chiral Catalysts Dually Functionalized with Amino Acids and Zinc(II)Complexes For Enantioselective Direct Aldol Reactions Inspired by Natural Aldolases : Design, Synthesis, Complexation Properties, Catalytic Activity, and Mechanistic Study

受天然醛缩酶启发，用氨基酸和锌 (II) 配合物双重功能化的手性催化剂用于对映选择性直接羟醛反应：设计、合成、络合特性、催化活性和机理研究

• 发表时间: 2009
• 期刊: Chemistry-A European Journal 15
• 作者: S.Itoh;他3名
• 通讯作者: 他3名

リガンドーレセプター複合体単離のための光分解性ビオチンリンカー

用于分离配体-受体复合物的可光降解生物素接头

• 发表时间: 2007
• 作者: 上山 華栄;他4名;青木 伸
• 通讯作者: 青木 伸

Design and Synthesis of A Fluorescent Probe for Zn^<2+>, 8-Benzenesulfonyloxy-5, 7-Bis(N, N-dimethylaminosulfonyl)quinoline-Pendant 1, 4, 7, 10-Tetraazacyclododecane and Its Caged Derivative that Activated by Complexation with Zn^<2+>

Zn^2,8-苯磺酰氧基-5,7-双(N,N-二甲氨基磺酰基)喹啉-悬垂1,4,7,10-四氮杂环十二烷及其络合活化笼状衍生物荧光探针的设计与合成

• 发表时间: 2010
• 期刊: Inorganic Chemistry 49
• 作者: R.Ohshima;他6名
• 通讯作者: 他6名

A New Caged Zn^<2+> Probe : Design and Synthesis of 8-Benzenesulfonyloxy-5-N, N-dimethylaminosulfonylquinoline-pendant 1, 4, 7, 10-Tetraazacyclododecaneand Its Uncaging upon Complexation with Zn^<2+>

新型笼状Zn^<2>探针：8-苯磺酰氧基-5-N,N-二甲氨基磺酰喹啉侧链1,4,7,10-四氮杂环十二烷的设计与合成及其与Zn^<2>络合后的解笼

• 发表时间: 2008
• 期刊: Inorganic Chemistry 9
• 作者: Shin Aoki;他8名
• 通讯作者: 他8名