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免疫代謝を介した慢性炎症惹起メカニズムの解明

阐明免疫代谢介导的慢性炎症机制

基本信息

批准号：
18J12007
负责人：
中西由光
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

昨年度までに高脂肪食負荷Sema6D欠損マウスが体重増加や脂肪肝の形成に抵抗性を示す一方で、造血異常を呈すること、さらには非血球系のSema6D欠損がこれらの表現型の原因であること、Sema6D欠損マウスにおいて骨髄内の交感神経分布が亢進していることを見出した。本年度はこれらの知見をもとに、Sema6Dによる骨髄ニッチ制御および慢性炎症制御機構の解明を目指した。まずSema6Dの結合相手であるPlexin-A4が上記表現系に関与するかを検討したところ、Plexin-A4欠損マウスは高脂肪食負荷肥満モデルにおいて肥満抵抗性を呈すると同時に、好中球や単球などのミエロイド系細胞の造血亢進を認めた。次に交感神経分布異常と代謝・造血異常の関係を明らかにするため、CRISPR/Cas9法を用いてSema6d-/-Adrb3-/-マウスを作製し、高脂肪食負荷を行った。Sema6d-/-Adrb3-/-マウスではSema6d-/-マウスに比べて著明な体重増加および脂肪肝の形成を認めた。さらに、Sema6d-/-マウスで認められたミエロイド系細胞の分化・増殖の亢進は、Sema6d-/-Adrb3-/-マウスでは認めなかった。またSema6D欠損マウスでは5-FU投与や放射線照射による致死率の上昇を認め、造血幹細胞の疲弊を認めた。骨髄移植実験の結果から、骨髄ニッチにおけるSema6Dの欠損が造血幹細胞の疲弊を引き起こすことが明らかとなった。以上の結果から、Sema6D-Plexin-A4シグナルは骨髄内の適切な交感神経分布、β3アドレナリン受容体シグナルの調節に必須であり、その破綻は全身代謝・造血の異常を引き起こすことが示唆された。

In the past year, the high fat food load of Sema6D deficiency caused by weight gain, fatty liver formation, resistance, hematopoiesis abnormality, and non-hematological Sema6D deficiency caused by the phenotype of high fat load, Sema6D deficiency caused by increased sympathetic nervous system distribution in the bone marrow were found This year's report shows that the disease is not caused by inflammation. Plexin-A4 is associated with the expression system described above and is deficient in high fat load, high fat resistance, and hematopoietic hyperactivity in cell lines. The relationship between abnormal distribution of secondary sympathetic neurons and abnormal metabolism and hematopoiesis is clear. CRISPR/Cas9 method is used to control Sema6d-/-Adrb3-/-and high fat load. Sema6d-/-Adrb3-/- Sema 6d-/- Sema6D deficiency is recognized by increased lethality due to 5-FU administration and radiation exposure, as well as hematopoietic stem cell fatigue. The results of bone transplantation are different, and the defect of Sema6D leads to the exhaustion of hematopoietic stem cells. The above results show that Sema6D-Plexin-A4 is essential for proper sympathetic nervous system distribution in bone marrow, β3-receptor regulation, and abnormal systemic metabolism and hematopoiesis.