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Elucidation of neurodegenerative disease in T-type Ca channelopathies

阐明 T 型钙离子通道病中的神经退行性疾病

基本信息

批准号：
21K15630
负责人：
橋口俊太
金额：
$ 2.5万
依托单位：
Yokohama City University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

研究対象としてきた脊髄小脳失調症家系において電位依存性T 型カルシウムチャネルの一種である Cav3.1 をコードするCACNA1G のバリアント (c.5144G>A p.Arg1715His) を責任遺伝子として独自に同定し、ゲノム編集技術を用いて Cacna1g R1723H KI マウスを新規に作成・解析し、患者と同様の緩徐進行性の失調症状、小脳プルキンエ細胞変性をきたすことを証明し、疾患モデルとしての有用性を明らかにした。本研究では、新規に確立したSCA42モデルマウスを、分子生物学的、病理学的および電気生理学的手法を駆使しさらに多面的に解析することでチャネロパチーとしての神経変性の病態を解明し、病態に基づく根本治療開発へ繋げることを目的とした。当該年度では、スパイン密度の解析を終え、脱落しているプルキンエ細胞に関してアポトーシスの関与を調べるためTUNEL染色を実施したが、有意な差異は認めなかった。さらに、高齢マウスにおいてプルキンエ細胞の細胞染色を行い、プルキンエ細胞の樹状突起の分枝について定量的な評価を計画している。遺伝子発現解析については、異なる週齢でのデータを比較して着目した分子について、RNAレベルおよび蛋白レベルでの定量化を試みている。電気生理学的解析では、治療薬候補であるT型カルシウムチャネル修飾薬の効果を培養細胞系で評価を行い、同薬剤が、電流電圧曲線への影響を及ぼさない点を確認した。さらに高齢マウスのスライスにおけるパッチクランプ法での薬剤効果を検証する実験系を計画している。また急性脳スライスを用いて樹状突起におけるCa流入についてカルシウムイメージング実験を計画する。

To study the relationship between Cav3.1 and microsomia in families with chiropractic disorder, T-type cell location dependence, T-type cell location dependence, T-type cell position dependence, T-type cell location dependence, and so on. A p.Arg1715His) use the Cacna1g R1723H KI protocol to make an analysis, the patient has the same symptoms and symptoms, the patient has the same symptoms, and the disease has been shown to be useful. In this study, the new regulations establish that the techniques of SCA42 biology, molecular biology, pathology and computer physiology make it possible to analyze all aspects of the disease, to understand the symptoms of the disease, and to fundamentally cure the disease. When the density of the year is analyzed, the density is analyzed, the cells are affected, the TUNEL staining is applied, and the difference is intended. The quantitative measurement of cell staining, cell staining, branching, branching, cell staining, cell staining, cell In this paper, we can analyze the data of the molecule, RNA, protein, protein and protein. The analysis of computer physiology, the treatment of computer science, the analysis of computer physiology, the analysis and treatment of computer physiology, the analysis of computer physiology, the treatment of computer science, the treatment of computer science, the analysis of computer physiology, the analysis of computer physiology, the treatment of computer science, the treatment of computer science, the application of computer science, the treatment of computer science, the analysis of computer physiology, the analysis of computer physiology and the treatment of computer science. I don't know what to do. I don't know. I don't know. I don't know what to do. The Ca flows into the window with an acute protuberance.