機能性RNA解析に基づく治療抵抗性小児白血病に対する革新的治療標的の探索

基于功能RNA分析寻找难治性儿童白血病的创新治疗靶点

• 批准号: 21K15898
• 负责人: 岡田 玲緒奈
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15898/
• 关键词: マイクロRNA; 小児急性リンパ性白血病; がん遺伝子; 再発・難治ALL; 機能性RNA; スーパーエンハンサー; マスター遺伝子; ドラッグリポジション

小児急性リンパ性白血病(ALL)は小児悪性疾患のうち約25%を占める最も頻度の高いものである。治療法の改善によって、予後は劇的に改善しているものの、化 学療法に強い抵抗性を示す「再発・難治症例」がALL症例のうち10-20%を占め、これらの治療には現在も難渋し、救命困難である。小児ALLは、既知のリスク因子 を用いて、3つのリスク群「標準リスク」「中間リスク」「高リスク」に分類され治療が選択されるが、比較的治療強度が低くてもよいとされる「標準リスク」 「中間リスク」の患者の中にも再発するケースが散見される。一般的に、再発症例では、通常の化学療法により再度寛解を得て造血幹細胞移植を目指すが、そも そも再度の寛解が得られないケースもしばしば経験される。ALL細胞が、既存の治療に対して、治療抵抗性を獲得する分子機序を解明する事は、本疾患の重要な 課題である。申請者がこれまで行ってきた機能性RNA、特にマイクロRNAの遺伝子発現調節および、転写調節領域: スーパーエンハンサーによる遺伝子発現調節の 両者を組み合わせた解析を行うことにより、治療抵抗性に関わるマスター遺伝子の発見を目指している。 治療抵抗性を獲得したALLの臨床検体と、同じ患者での初発時(治療感受性あり)検体のマイクロRNAシーケンス結果を解析し、治療抵抗性のあるも ので発現が有意に低下しているマイクロRNAを見出した。これにより18の候補マイクロRNAを抽出でき、さらにそのうち5種は初発時の発現がある程度あり、解析 に適していると判断した。まずはこれらのマイクロRNAの強制発現ががん抑制性を実際に細胞実験で示せるか(すなわち、これらのマイクロRNAの発現低下が治療 抵抗性に関与しているか)を示すため、ALL細胞株(既存のものと、申請者が樹立したもの)にマイクロRNAの核酸導入を行うための各種方策を試行した。

Pediatric acute leukemia (ALL) accounts for about 25% of all childhood diseases and has the highest frequency. The improvement of treatment method, the improvement of treatment after treatment, the strong resistance of chemical therapy, the "refractory cases", the "refractory cases", the "difficult treatment" and the "life-saving difficulties". Small children ALL, known classification factor use, 3 categories of classification group "standard classification","intermediate classification","high classification" classification treatment selection, comparison of treatment intensity is low,"standard classification","intermediate classification" patients in the middle of the re-development,"scattered classification". In general, patients with recurrent diseases are treated with chemotherapy, and hematopoietic stem cell transplantation is indicated. Understanding the molecular mechanisms underlying ALL cell therapy, existing therapies, and acquisition of therapeutic resistance is an important issue for this disease. The applicant is interested in functional RNA, special RNA, gene expression regulation, and gene expression regulation areas: gene expression regulation, gene expression analysis, gene expression regulation, and gene expression regulation. Treatment resistance is acquired in ALL clinical models and in patients at the time of initial development (treatment susceptibility). 5 kinds of RNA are extracted and analyzed. The expression of RNA in cells under stress is related to therapeutic resistance, and various strategies for introducing RNA into cells under stress are tried out.