尿素トランスポーターを標的とした尿素依存性浸透圧利尿薬の新機序解明

阐明尿素依赖性渗透利尿剂靶向尿素转运蛋白的新机制

• 批准号: 21K16177
• 负责人: 久間 昭寛
• 金额: $ 3万
• 依托单位: University of Occupational and Environmental Health, Japan
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16177/
• 关键词: 体液貯留; 慢性腎不全; トランスポーター; 水; 尿素; 利尿薬

尿素トランスポーターは尿中尿素を再吸収することで、尿浸透圧を調整して尿量が変化させる。本研究では尿素トランスポーターを阻害することで得られる利尿効果が、慢性腎臓病や体液貯留状態においても認められるかを検証することが目的である。慢性腎臓病モデルとして、5/6腎臓摘出（5/6Nx）モデルマウスを作製して８週間観察した。5/6Nxマウスにコントロール群（生食投与）とDimethylthiourea (DMTU,尿素トランスポーター阻害薬)投与群を比較した場合、コントロール群と比べてDMTU群では24時間尿量が1.5倍へと増加した。24時間飲水量と24時間尿量の差で算出したwater in-outバランス(mL/g)は、コントロール群が0.185±0.013、DMTU群が0.114±0.014でありコントロール群の方が有意に高値であった（p<0.05）。体液貯留による心機能の変化を観察するため、心臓超音波エコーを行った。心筋重量係数（LVMI, mg/g）は、コントロール群で4.18±0.27、DMTU群は3.44±0.13でDMTU群で心筋肥大が抑制されていた。また、心筋肥大に伴う心筋線維化の評価のためreal-time PCRとウエスタンブロットを用いてα-SMAとcollagen4を測定した。結果、コントロール群に比べて、DMTU群ではそれらの発現が有意に低下していた。以上より、DMTUによって尿量を増加させることで体液貯留を軽減して左心肥大を抑制していることが示された。

The urine penetration pressure is adjusted and the urine volume is reduced. The purpose of this study is to identify the diuretic effect and the fluid retention status of chronic kidney disease. Chronic kidney disease 5/6 kidney disease 5/6Nx The difference between water intake and urine output in 24 hours was calculated as follows: water in-out (mL/g) was 0.185±0.013 for the group of water intake and 0.114±0.014 for the group of DMTU (p<0.05). Body fluid storage, cardiac function, and ultrasound The weight coefficient (LVMI, mg/g) of muscle tendon was 4.18±0.27 in DMTU group and 3.44±0.13 in DMTU group. The evaluation of cardiac muscle line dimensionalization was carried out by real-time PCR and α-SMA. As a result, the DMTU group was found to be intentionally lower than the DMTU group. The above results indicate that DMTU increases urine volume, decreases fluid retention, and suppresses left ventricular hypertrophy.