尿素トランスポーターを標的とした尿素依存性浸透圧利尿薬の新機序解明

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尿素トランスポーターは尿中尿素を再吸収することで、尿浸透圧を調整して尿量が変化させる。本研究では尿素トランスポーターを阻害することで得られる利尿効果が、慢性腎臓病や体液貯留状態においても認められるかを検証することが目的である。慢性腎臓病モデルとして、5/6腎臓摘出（5/6Nx）モデルマウスを作製して８週間観察した。5/6Nxマウスにコントロール群（生食投与）とDimethylthiourea (DMTU,尿素トランスポーター阻害薬)投与群を比較した場合、コントロール群と比べてDMTU群では24時間尿量が1.5倍へと増加した。24時間飲水量と24時間尿量の差で算出したwater in-outバランス(mL/g)は、コントロール群が0.185±0.013、DMTU群が0.114±0.014でありコントロール群の方が有意に高値であった（p<0.05）。体液貯留による心機能の変化を観察するため、心臓超音波エコーを行った。心筋重量係数（LVMI, mg/g）は、コントロール群で4.18±0.27、DMTU群は3.44±0.13でDMTU群で心筋肥大が抑制されていた。また、心筋肥大に伴う心筋線維化の評価のためreal-time PCRとウエスタンブロットを用いてα-SMAとcollagen4を測定した。結果、コントロール群に比べて、DMTU群ではそれらの発現が有意に低下していた。以上より、DMTUによって尿量を増加させることで体液貯留を軽減して左心肥大を抑制していることが示された。