間葉系幹細胞の分化異常が引き起こす造血不全の病態解析

间充质干细胞分化异常所致造血功能障碍的病理分析

• 批准号: 21K16258
• 负责人: 林 康貴
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Foundation for Biomedical Research and Innovation at Kobe
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16258/
• 关键词: 骨髄微小環境; 骨髄異形成症候群; 間葉系幹細胞; 造血器腫瘍

本研究では、造血器腫瘍により造血幹細胞（HSC）支持能を障害されたMSCの亜集団構成変化から病態の中心となる細胞集団を見出し、そのHSC支持メカニズム解明を通じて正常造血回復への新しいアプローチの探索を行っている。これまでに複数の造血器腫瘍モデルマウスを用いた骨髄MSCのscRNA-seq解析を実施し、MSCマーカーの一つであるLeptin receptor遺伝子高発現（Lepr-high）の亜集団において顕著なニッチ因子の発現低下や骨芽細胞系列への分化抑制が認められ、それにより骨芽細胞系列にコミットした亜集団が著減することを明らかにした。これらの知見から、Lepr-high MSC亜集団は造血器腫瘍の病態に鍵となる役割を果たしており、その機能異常を司る制御因子は有望な治療標的になると考えられた。そこでMSCのscATAC-seq解析を実施することでニッチ因子発現制御機構を検討した。その結果、Lepr-high亜集団で顕著なクロマチン状態の変化が見られ、特に影響が顕著であったCxcl12においてエンハンサーと考えられる領域の活性低下が造血器腫瘍モデルで確認された。当該領域はヒトでも保存されており、健常な骨髄微小環境では同部位を用いて発現を正に制御していることが予想される。

In this study, hematopoietic stem cell (HSC) support capacity was impaired, and the composition of MSC population was changed. Pathological center of HSC population was discovered, and HSC support capacity was clarified. Normal hematopoietic recovery was explored. The scRNA-seq analysis of bone marrow MSCs was carried out in the presence of multiple hematopoietic tumors, and the Leptin receptor gene expression was high in the MSC population. The expression of Leptin receptor gene was low in the population, and the differentiation inhibition of bone bud cell series was recognized. The Lepr-high MSC cluster is expected to be the target of treatment for hematopoietic tumors. The scATAC-seq resolution of MSC is implemented and the control mechanism of scATAC-seq is discussed. As a result, Lepr-high concentration of Cxcl12 decreased the activity of hematopoiesis, and the change of Cxcl12 status was confirmed. When the field is not preserved, the healthy bone microenvironment is used to control the development of the same part.

项目成果

Impaired Osteoblastic Differentiation of MSCs Suppresses Normal Hematopoiesis in MDS

骨髓增生异常综合征 (MDS) 中 MSC 的成骨细胞分化受损会抑制正常造血功能

• 发表时间: 2020
• 作者: Tanaka M;Tokodai K;Sato M;Yamada S;Okita H;Ito T;Saito M;Hoshiai T;Miyagi S;Miki T;Unno M;Kamei T;Goto M;Tamura K;林康貴
• 通讯作者: 林康貴

MDS cells impair osteolineage differentiation of MSCs via EVs to suppress normal hematopoiesis

MDS 细胞通过 EV 损害 MSC 的骨谱系分化，从而抑制正常造血

• 发表时间: 2022
• 作者: 山崎 聡;林康貴
• 通讯作者: 林康貴

Extracellular vesicle-mediated remodeling of the bone marrow microenvironment in myeloid malignancies

• DOI: 10.1007/s12185-023-03587-x
• 发表时间: 2023-04-12
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF HEMATOLOGY
• 影响因子: 2.1
• 作者: Hayashi, Yasutaka;Nishimura, Koutarou;Inoue, Daichi
• 通讯作者: Inoue, Daichi