間葉系幹細胞の分化異常が引き起こす造血不全の病態解析

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本研究では、造血器腫瘍により造血幹細胞（HSC）支持能を障害されたMSCの亜集団構成変化から病態の中心となる細胞集団を見出し、そのHSC支持メカニズム解明を通じて正常造血回復への新しいアプローチの探索を行っている。これまでに複数の造血器腫瘍モデルマウスを用いた骨髄MSCのscRNA-seq解析を実施し、MSCマーカーの一つであるLeptin receptor遺伝子高発現（Lepr-high）の亜集団において顕著なニッチ因子の発現低下や骨芽細胞系列への分化抑制が認められ、それにより骨芽細胞系列にコミットした亜集団が著減することを明らかにした。これらの知見から、Lepr-high MSC亜集団は造血器腫瘍の病態に鍵となる役割を果たしており、その機能異常を司る制御因子は有望な治療標的になると考えられた。そこでMSCのscATAC-seq解析を実施することでニッチ因子発現制御機構を検討した。その結果、Lepr-high亜集団で顕著なクロマチン状態の変化が見られ、特に影響が顕著であったCxcl12においてエンハンサーと考えられる領域の活性低下が造血器腫瘍モデルで確認された。当該領域はヒトでも保存されており、健常な骨髄微小環境では同部位を用いて発現を正に制御していることが予想される。