軟骨無形成症における特異的肥満の耐糖能機序の解明

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2型糖尿病は、本邦で社会・生活環境の変化に伴い罹患者数が増加しており、その予防および有効な治療法の開発は重大な課題である。2型糖尿病の病態と肥満には密接な関わりがあり、肥大した脂肪組織機能の異常によるインスリン抵抗性の惹起が耐糖能異常の機序として知られる。軟骨無形成症は、著明な四肢短縮性低身長や特徴的な顔貌を呈する骨系統疾患であり、線維芽細胞増殖因子受容体3型（以下FGFR3）の遺伝子異常が原因となる。この変異FGFR3は恒常的に活性化された状態にあり、その下流の細胞内シグナル伝達分子の活性化を引き起こす。肥満は軟骨無形成症でよく見られる合併症として知られている一方で、軟骨無形成症では2型糖尿病の合併が少なく、脂肪分布や脂肪細胞に特異性があり、インスリン感受性が維持されるという報告がある。そのメカニズムは不明であるが、2型糖尿病の病態において、FGFR3シグナルが脂肪細胞や脂肪組織の分化や機能に関わることで、インスリン感受性ひいては耐糖能に影響している機序が示唆され、その解明は特に肥満と関連した2型糖尿病に対する未知の病態の解明および新たな治療戦略の開発に寄与することが期待できると考えられた。令和4年度は、2系統のマウスの交配による軟骨無形成症モデルマウス作成を開始した。すなわち、Fgfr3機能亢進型変異を有するもCre蛋白の作用がないと機能喪失状態であるマウスと、全身にCre蛋白を発現するマウスを、それぞれ凍結胚から入手し、genotyping評価と安定した維持を確立した。令和4年度中は合計19匹の仔マウスを得たが、遺伝子型でACHモデルマウスと確定できた生誕マウスは1匹だけであり、それも著しい低身長と歯牙変形のため日齢24日で死亡したため、計測や脂肪量の評価は行えていない。今後はモデルマウス確保の効率を高めること、細胞採取・培養を開始することを進めていく。