肥満・2型糖尿病モデル：TSODマウスに自然発症する悪性腫瘍の網羅的遺伝子解析1

肥胖/2型糖尿病模型：TSOD小鼠自发性恶性肿瘤的综合基因分析1

• 批准号: 25930018
• 负责人: 西田 健志
• 金额: $ 0.38万
• 依托单位: University of Toyama
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-25930018/
• 关键词: TSODマウス; 肝腫瘍; 網羅的遺伝子発現解析

TSODマウスは、オス特異的に肥満、糖尿病、高血糖、高インスリン血症などを自然発症する。このようなメタボリックシンドロームの諸症状を背景に、5-6ヶ月齢ごろからその肝臓ではヒトの非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)と類似する組織学的変化を認め、さらに10ヶ月齢以降には高頻度で肝腫瘍が発生する。その中にはヒトの肝細胞癌(HCC)と組織形態が類似するものも見受けられるが、これまでTSODマウスの肝臓の遺伝子発現についてはほとんど調べられていない。今回、12ヶ月齢のTSODマウスから肝腫瘍組織(N=1)と非腫瘍肝組織(N=1)を採取し、各組織での遺伝子発現を網羅的に調べるためにDNAマイクロアレイ(Mouse Genome430 2.0 array、Affymetrix)を実施した。肝腫瘍と非腫瘍肝組織の間で発現遺伝子を比較したところ、肝腫瘍で2倍以上の発現増加を示した遺伝子は、のべ5,729個あった。この中で最も高い値を示した遣伝子はアスパラギン合成酵素で、これはHCCで高発現しており、血清AFP値、腫瘍サイズ、微小脈管浸潤、TNM分類などと相関があるとの報告が近年なされている。その他には、HCCの診断マーカーであるGlypican 3やHeat Shock Protein 70なども含まれていた。またこれらの遺伝子についてmRNAレベルで比較してみても、その発現量は肝腫瘍で高発現していた。一方、2倍以下の発現低下を示した遺伝子は、のべ6,379個あった。このようにTSODマウスの肝腫瘍では、ヒトHCCで発現異常がみられる遺伝子を含む多くの遺伝子発現に変動があることがわかった。TSODマウスは、メタボリックシンドロームを背景にNASHから肝腫瘍を自然発症するマウスとして、組織形態だけでなく発現遺伝子を解析する上でも有用な動物モデルとなり得る可能性があると考えられた。

TSOD小鼠具有肥胖，糖尿病，高血糖和其他疾病的男性特异性自发发展。在代谢综合征的各种症状的背景下，与人类非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相似的组织学变化出现在大约5-6个月大的肝脏中，肝肿瘤在10个月大后经常出现。其中一些具有与人肝细胞癌（HCC）相似的组织形态，但迄今为止，很少研究TSOD小鼠肝脏中的基因表达。从12个月大的TSOD小鼠中收集肝肿瘤组织（n = 1）和非肿瘤肝组织（n = 1），然后进行DNA微阵列（小鼠基因组430 2.0阵列，affymetrix），以全面检查每个组织中的基因表达。当比较肝肿瘤和非肿瘤肝组织之间表达的基因时，总共有5,729个基因在肝肿瘤中表现出双倍增加。其中最高的是，天冬酰胺合酶在HCC中高度表达，近年来已经报道它与血清AFP水平，肿瘤大小，微血管浸润和TNM分类相关。其他包括Glypican 3和热休克蛋白70，这是HCC的诊断标记。此外，在比较mRNA水平的这些基因时，肝肿瘤的表达水平很高。另一方面，共有6,379个基因的表达降低了不到两倍。因此，发现许多基因表达，包括人类HCC异常表达的基因表达在TSOD小鼠的肝肿瘤中都是可变的。据认为，Tsod小鼠，因为在代谢综合征的背景下自然地从NASH中发展出肝肿瘤的小鼠可能是用于分析组织形态，还可以分析表达基因的有用动物模型。

项目成果

TSOD mice : A new spontaneous animal model of non-alcoholic steatohepatitis and liver tumor based on metabolic syndrome

TSOD小鼠：基于代谢综合征的新型非酒精性脂肪性肝炎和肝肿瘤自发动物模型

• 发表时间: 2013
• 作者: 志賀真理;下村英毅;西山紋惠;谷澤隆邦;荒田晶子;金津嘉徳;金津嘉徳;Hideki Hatta;八田 秀樹;八田 秀樹;藤澤良秀;西田 健志;西田 健志
• 通讯作者: 西田 健志

Liver nodules of TSOD mice might have similar characteristics to human hepatocellular carcinoma not only morphologically but also genetically

TSOD小鼠的肝结节可能与人类肝细胞癌不仅在形态上而且在基因上具有相似的特征

• 发表时间: 2014
• 作者: 志賀真理;下村英毅;西山紋惠;谷澤隆邦;荒田晶子;金津嘉徳;金津嘉徳;Hideki Hatta;八田 秀樹;八田 秀樹;藤澤良秀;西田 健志
• 通讯作者: 西田 健志