がん糖代謝が制御する口腔扁平上皮癌のNrf2抗酸化経路を介した放射線耐性機序解明

阐明癌症葡萄糖代谢控制的口腔鳞状细胞癌中Nrf2抗氧化途径介导的放射抗性机制

• 批准号: 21K17145
• 负责人: 松岡 祐一郎
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K17145/
• 关键词: 口腔扁平上皮癌; 放射線耐性; Nrf2; がん糖代謝; 口腔癌; 代謝リプログラミング

申請者らは前年度の実験結果として、樹立した臨床的放射線耐性細胞であるclinically relevant radioresistant（CRR）細胞は口腔扁平上皮癌（OSCC）細胞より放射線抵抗性を示すことをin vitro実験で確認した。がん糖代謝のリプログラミングとしてNrf2代謝調に OSCC放射線耐性機構の機能解明のため、放射線耐性OSCC細胞においてNrf2と代謝機構や抗酸化能との関連を検討した。まず、siRNAを用いたNrf2ノックダウンを行うことでOSCC細胞、CRR細胞は放射線感受性が高まった。次いで、Nrf2と解糖系代謝との関連性を検討した。解糖活性は OSCC細胞よりもCRR細胞の方が高く、siRNA による Nrf2 抑制により解糖活性が減少した。さらに、解糖とTCA サイクルに関連する遺伝子の発現量の変化を調べた結果、CRR細胞はそれぞれピルビン酸とグルタチオンを合成するME1とGCLC/GCLM を強く発現を認めた。 対照的に、ME1およびGCLC/GCLM mRNA の発現は、Nrf2抑制条件下で大幅に減少した。しかしながら、解糖代謝への依存は非機能的TP53変異の有無によって異なっていた。また、CRR細胞においてNrf2がグルタチオンを介して酸化ストレスを調節するかどうかを検討した。CRR細胞ではGSH レベルが有意に高かく、Nrf2を抑制すると大幅に減少した。同様に、CRR細胞では放射線照射後、ROSのレベルが低下し、Nrf2 抑制後にはROSのレベルが増加した。CRR細胞では、活性化されたNrf2下でグルタチオンを介してROSを除去することが示唆された。本研究の予備実験として行った解析で術前化学放射線療法施行後OSCC患者110例の術前生検標本においてリン酸化Nrf2の発現と組織学的治療効果との間に関連性があること、および不良な患者予後に相関する結果を得ていた。そこで、多変量解析解析を行った結果、リン酸化Nrf2の発現がOSCC患者の独立した予後因子であることが示された。

The applicant has established clinically radioresistant (CRR) cells from the previous year and confirmed radioresistant cells in vitro. To investigate the role of Nrf2 in regulating the metabolism of glucose in radioresistant OSCC cells. OSCC cells and CRR cells are highly sensitive to radiation when siRNA is used. The relationship between Nrf2 and glucose metabolism was discussed. Glycolytic activity was increased in OSCC cells and decreased in CRR cells by siRNA and Nrf2 inhibition. In addition, CRR cells can also be used for the synthesis of GCLC/GCLM. In contrast, ME1 and GCLC/GCLM mRNA expression was significantly reduced under Nrf2 inhibition. TP53, which is dependent on glucose metabolism, is different from TP53 in function. CRR cells are regulated by Nrf2. CRR cells are intentionally high in GSH and significantly reduced in Nrf2 inhibition. In the same way, ROS decreased after CRR cells were irradiated, and ROS increased after Nrf2 inhibition. CRR cells are activated under Nrf2 to remove ROS. In this study, we analyzed the correlation between the preoperative biological findings of Nrf2 and histological results of treatment in 110 patients with OSCC after preoperative chemoradiotherapy. The results of multiple quantitative analysis showed that Nrf2 was detected independently in OSCC patients.

项目成果

An oncolytic virus as a promising candidate for the treatment of radioresistant oral squamous cell carcinoma.

溶瘤病毒是治疗辐射耐药性口服鳞状细胞癌的有前途的候选者。

• DOI: 10.1016/j.omto.2022.10.001
• 发表时间: 2022-12-15
• 期刊: MOLECULAR THERAPY ONCOLYTICS
• 作者: Gohara, Shunsuke;Shinohara, Kosuke;Yoshida, Ryoji;Kariya, Ryusho;Tazawa, Hiroshi;Hashimoto, Masashi;Inoue, Junki;Kubo, Ryuta;Nakashima, Hikaru;Arita, Hidetaka;Kawaguchi, Sho;Yamana, Keisuke;Nagao, Yuka;Iwamoto, Asuka;Sakata, Junki;Matsuoka, Yuichiro;Takeshita, Hisashi;Hirayama, Masatoshi;Kawahara, Kenta;Nagata, Masashi;Hirosue, Akiyuki;Kuwahara, Yoshikazu;Fukumoto, Manabu;Okada, Seiji;Urata, Yasuo;Fujiwara, Toshiyoshi;Nakayama, Hideki
• 通讯作者: Nakayama, Hideki

miR-30a attenuates drug sensitivity to 5-FU by modulating cell proliferation possibly by downregulating cyclin E2 in oral squamous cell carcinoma.

• DOI: 10.1016/j.bbrep.2021.101114
• 发表时间: 2021-12
• 期刊: Biochemistry and biophysics reports
• 影响因子: 2.7
• 作者: Kawahara K;Nagata M;Yoshida R;Hirosue A;Tanaka T;Matsuoka Y;Arita H;Nakashima H;Sakata J;Yamana K;Kawaguchi S;Gohara S;Nagao Y;Hirayama M;Takahashi N;Hirayama M;Nakayama H
• 通讯作者: Nakayama H

Role of serum amylase and salivary cytokines in oral complications during chemoradiotherapy

血清淀粉酶和唾液细胞因子在放化疗期间口腔并发症中的作用

• DOI: 10.1111/odi.13686
• 发表时间: 2020
• 期刊: Oral Diseases
• 影响因子: 3.8
• 作者: Kawahara Kenta;Hiraki Akimitsu;Arita Hidetaka;Takeshita Hisashi;Hirosue Akiyuki;Matsuoka Yuichiro;Sakata Junki;Obayashi Yuko;Nakashima Hikaru;Hirayama Mayumi;Nagata Masashi;Yoshida Ryoji;Shinohara Masanori;Nakayama Hideki
• 通讯作者: Nakayama Hideki

Postoperative delirium in patients undergoing tumor resection with reconstructive surgery for oral cancer

• DOI: 10.3892/mco.2021.2222
• 发表时间: 2021-03-01
• 期刊: MOLECULAR AND CLINICAL ONCOLOGY
• 影响因子: 1.2
• 作者: Takahashi, Nozomu;Hiraki, Akimitsu;Nakayama, Hideki
• 通讯作者: Nakayama, Hideki

FOXM1-Mediated Regulation of Reactive Oxygen Species and Radioresistance in Oral Squamous Cell Carcinoma Cells

• DOI: 10.1016/j.labinv.2022.100060
• 发表时间: 2023-02-16
• 期刊: LABORATORY INVESTIGATION
• 影响因子: 5
• 作者: Takeshita, Hisashi;Yoshida, Ryoji;Nakayama, Hideki
• 通讯作者: Nakayama, Hideki