2型糖尿病治療薬メトホルミンと相互作用する食品成分の検討

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2型糖尿病治療薬のメトホルミンは、AMP-activated protein kinase(AMPK)の活性化により肝臓での糖新生を抑制し血糖値を低下させる。申請者は、マウスを用いた実験から、クエン酸摂取はメトホルミンの効果とは逆に肝臓での糖新生を亢進させ血糖値を上昇させることを明らかにしてきた。クエン酸とメトホルミンは拮抗的な作用を持つことから、クエン酸摂取がメトホルミンの効果を減弱させる因子となる可能性があるものの、両者の関係は明らかにされていない。そこで本研究では、クエン酸を投与した糖尿病モデルマウスのAMPK活性とAMPKにより変動する糖質代謝関連酵素の遺伝子発現および血糖値を測定することで、クエン酸の摂取がメトホルミンの血糖降下作用に及ぼす影響を明らかにすることを目的とした。令和３年度の検討では、メトホルミン（250 mg/kg）投与60分以降、血糖値は有意に低下し、メトホルミンとクエン酸を同時投与してもメトホルミンの血糖降下作用は減弱されないことが示された。令和4年度は、メトホルミンによる血糖降下作用がみられた投与60分時点の肝臓における糖質代謝関連酵素の遺伝子発現を測定した。その結果、メトホルミン投与により糖新生関連酵素フルクトース1,6ビスホスファターゼ（Fbp1）の有意な上昇、クエン酸投与により糖新生関連酵素ピルビン酸カルボキシラーゼ（Pcx）の有意な低下がみられた。AMPKの遺伝子発現はメトホルミン投与により上昇する傾向がみられたが、有意な差は認められなかった。このことから、2型糖尿病モデルマウスにおいてクエン酸投与はメトホルミンの血糖降下作用を減弱させないが、メトホルミンによる血糖降下作用はAMPK以外の因子により制御されている可能性が示された。