フッ素化ビタミンD3の効率的合成法の開発とライブラリー構築、生物活性

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本研究課題ではビタミンD3の活性や代謝不活化に深いかかわりをもつ側鎖部位に着目し、側鎖22-27位すべての部位への位置および立体選択的フッ素導入をほどこした側鎖フッ素化ビタミンD3誘導体群を基盤とした医薬品導出を目標とし、本目標を達成するために側鎖フッ素化ビタミンD誘導体群の「効率的合成法開発と化合物ライブラリー構築」と「網羅的生物活性評価」という二つの側面から研究活動を展開させることとする。当該年度では「側鎖フッ素化ビタミンD誘導体群の効率的合成法開発」のため、ビタミンD側鎖への網羅的フッ素導入法開発を行い鍵中間体である側鎖フッ素化CD環部を合成した。合成したCD環部に対しA環部導入により網羅的な側鎖フッ素化ビタミンD3誘導体を得た。具体的にはビタミンD3の一次代謝物であり近年様々な非ホルモン様作用が報告されている25-ヒドロキシビタミンD3の側鎖フッ素化体6種と所属研究室で開発され強い抗がん作用をもつ2位置換型誘導体であるMART-10およびMART-11の側鎖フッ素化体12種類、計18誘導体の合成を達成している。合成した誘導体群と過去に合成した誘導体群の計39誘導体を用いた「網羅的生物活性評価」により、これまでのところ既存のビタミンD3誘導体と比較して高い抗がん作用や乾癬治療効果、そして脂質異常症治療効果やIL19抑制効果をもつ誘導体群の発見につなげており、それらの成果から特許2報の出願と原著論文2報の報告に至っている。