フッ素化ビタミンD3の効率的合成法の開発とライブラリー構築、生物活性

含氟维生素D3高效合成方法开发、文库构建及生物活性研究

• 批准号: 22K14688
• 负责人: 川越 文裕
• 金额: $ 2.41万
• 依托单位: Teikyo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K14688/
• 关键词: ビタミンD; ライブラリー; 合成; 医薬品; フッ素化

本研究課題ではビタミンD3の活性や代謝不活化に深いかかわりをもつ側鎖部位に着目し、側鎖22-27位すべての部位への位置および立体選択的フッ素導入をほどこした側鎖フッ素化ビタミンD3誘導体群を基盤とした医薬品導出を目標とし、本目標を達成するために側鎖フッ素化ビタミンD誘導体群の「効率的合成法開発と化合物ライブラリー構築」と「網羅的生物活性評価」という二つの側面から研究活動を展開させることとする。当該年度では「側鎖フッ素化ビタミンD誘導体群の効率的合成法開発」のため、ビタミンD側鎖への網羅的フッ素導入法開発を行い鍵中間体である側鎖フッ素化CD環部を合成した。合成したCD環部に対しA環部導入により網羅的な側鎖フッ素化ビタミンD3誘導体を得た。具体的にはビタミンD3の一次代謝物であり近年様々な非ホルモン様作用が報告されている25-ヒドロキシビタミンD3の側鎖フッ素化体6種と所属研究室で開発され強い抗がん作用をもつ2位置換型誘導体であるMART-10およびMART-11の側鎖フッ素化体12種類、計18誘導体の合成を達成している。合成した誘導体群と過去に合成した誘導体群の計39誘導体を用いた「網羅的生物活性評価」により、これまでのところ既存のビタミンD3誘導体と比較して高い抗がん作用や乾癬治療効果、そして脂質異常症治療効果やIL19抑制効果をもつ誘導体群の発見につなげており、それらの成果から特許2報の出願と原著論文2報の報告に至っている。

This research topic で は ビ タ ミ ン D3 の activation に や metabolic activity deep い か か わ り を も つ side lock parts with mesh し に, side lock 22-27 す べ て の parts へ の position お よ び stereoscopic sentaku フ ッ element import を ほ ど こ し た side chain フ ッ element change ビ タ ミ ン D3 induced group を base plate と し た medical 薬 product export を target と し, this goal を reached す る た め に side chain フ ッ element change ビ タ ミ ン group D inductor の "working rate of synthesis 発 と compound ラ イ ブ ラ リ ー build" と "net bioactive review 価" と い う two つ の side か ら research activity を さ せ る こ と と す る. When the annual で は "side chain フ ッ element change ビ タ ミ ン D の inductor group working rate of synthesis 発" の た め, ビ タ ミ ン D side chain へ の snare of フ ッ import method open 発 を line い key intermediates で あ る side chain フ ッ element change CD ring department を synthetic し た. Synthesize the に たCD ring に and introduce the な side lock フッ of the によ corona into the によ corona ring to obtain the ビタ ビタ な D3 inducer を of the ビタ <s:1> に of the corona. Specific に は ビ タ ミ ン D3 の a metabolite で あ り in recent years, others 々 な non ホ ル モ ン others role が report さ れ て い る 25 ヒ ド ロ キ シ ビ タ ミ ン D3 の side chain フ ッ element mineralization body 6 kinds of laboratory で と belong to open 発 さ れ strong い resistance が ん role を も つ 2 position HuanXing inductor で あ る MART - 10 お よ び MART - 11 の side chain フ ッ element The synthesis of 12 types of inducers and 18 types of inducers を was achieved, and て て る る る. Synthetic し た inductor group と past に synthetic し た inductor group of 39 induced body を の meter with い た "net bioactive review 価" に よ り, こ れ ま で の と こ ろ existing の ビ タ ミ ン D3 induced body と compare し て high い が ん role や psoriasis treatment services fruit, そ し て lipid abnormalities disease treatment services fruit や IL19 inhibition of unseen fruit を も つ inductor group の 発 see に つ な Youdaoplaceholder0 げてお, それら, それら, achievements ら ら, grant 2, wish と, original papers 2, report に to って る る.

项目成果

脂質生合成を選択的に阻害するビタミンD誘導体

选择性抑制脂质生物合成的维生素 D 衍生物

• 发表时间: 2023

Comprehensive synthesis of side-chain fluorinated vitamin D3 analogues: Construction of chemical library and exploration of drug candidates

侧链含氟维生素D3类似物的综合合成：化学库构建及候选药物探索

• 发表时间: 2022
• 作者: Fumihiro KAWAGOE;Sayuri MOTOTANI;Kaori YASUDA;Hiroki MANO;Toshiyuki SAKAKI;Atsushi KITTAKA
• 通讯作者: Atsushi KITTAKA

23,25-Dihydroxyvitamin D3 is liberated as a major vitamin D3 metabolite in human urine after treatment with β-glucuronidase: Quantitative comparison with 24,25-dihydroxyvitamin D3 by LC/MS/MS

用 β-葡萄糖醛酸酶处理后，23,25-二羟基维生素 D3 作为主要维生素 D3 代谢物释放到人尿液中：通过 LC/MS/MS 与 24,25-二羟基维生素 D3 进行定量比较

• DOI: 10.1016/j.jsbmb.2022.106133
• 发表时间: 2022
• 期刊: The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology
• 作者: Takada Kazunari;Hagiwara Yukino;Togashi Moeka;Kittaka Atsushi;Kawagoe Fumihiro;Uesugi Motonari;Nishimoto-Kusunose Shoichi;Higashi Tatsuya
• 通讯作者: Higashi Tatsuya

22位フッ素化ビタミンD3誘導体の立体選択的合成

22位氟化维生素D3衍生物的立体选择性合成

• 发表时间: 2022
• 作者: 川越文裕;本谷小佑里;安田佳織;榊 利之;橘高敦史
• 通讯作者: 橘高敦史

(22R)-および(22S)-フルオロ-25-ヒドロキシビタミンD3の立体選択的合成

(22R)-和(22S)-氟-25-羟基维生素D3的立体选择性合成

• 发表时间: 2022
• 作者: 川越文裕;本谷小佑里;安田佳織;榊 利之;橘高敦史
• 通讯作者: 橘高敦史