新規三成分ラジカルカップリングの開発と創薬リード天然物の合成

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近年の創薬研究において複雑に縮環した構造を持つ天然物が注目されており、酵素との親和性の高さから既存の医薬品よりも活性の増強や選択性の向上が期待されている。生薬の一種であるヒカゲノカズラ科の植物から単離されたリコポジウムアルカロイドは、魅力的なリード化合物であるものの、その構造の複雑さから合成が困難であり、効率的合成法が必要である。本研究はリコポジウムアルカロイドの効率的かつ網羅的な合成法を確立することを目的とする。また、本合成を達成する上で鍵となる、ラジカルの電子的な性質を考慮したアシルラジカルを経るラジカルカップリングの開発を行い、新規分子構築法の確立を目指す。初めに、前述したアシルラジカルを経るラジカルカップリングの検討を行った。まず、可視光レドックス触媒を用い、青色LED照射下反応を行ったが、望む生成物は全く得られなかった。続いてAIBNやV-40等を用いて加熱条件下で反応を行ったところ、低収率ながら望む生成物が異性体と共に得られた。収率およびジアステレオ選択性の向上を目的に様々な条件で検討を行った結果、青色LED照射下、光駆動型の触媒であるホスフィンオキシドを用いると、望む生成物が高収率かつ高立体選択的に得られてくることがわかった。次に、得られたカップリング体から炭素鎖の伸長を試みた。しかし、当初計画していたモルフォリンアミドのアリル化反応は、全く進行しなかった。そこで、比較的小さな官能基であるアルデヒドへと変換し炭素鎖の伸長を試みたところ、高収率かつ高立体選択的に反応は進行した。得られた化合物をジオールへと変換後、9員環の形成を試みた。条件検討の結果、Ms化の後、NsNH2との二重のアミノ化により、9員環の形成に成功した。その後、脱保護と続く環化により、共通中間体の短工程合成に成功した。