第3世代EGFR-TKI オシメルチニブ耐性におけるIGF1R活性化機序の解明

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第3世代EGFR-TKIであるオシメルチニブは進行・再発EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌治療の第一選択薬の1つで実臨床で広く使用されている分子標的薬である。第1、第2世代EGFR-TKIに耐性を示すEGFR T790M変異陽性の2次治療として、またEGFR遺伝子変異陽性肺癌に対する1次治療いずれにおいても高い有効性を示すが、薬剤耐性は避けられない問題である。これまでに様々な薬剤耐性機序が報告されているが、未だ解明されていない部分も多い。申請者らは肺癌細胞株からオシメルチニブ耐性の細胞株を樹立し、オシメルチニブ獲得耐性にIGF1Rの活性化が寄与している事を報告した。IGF1R活性化の機序としてIGFBP3の発現増加が示され、オシメルチニブ耐性患者の腫瘍組織検体においてもIGF1R活性化及びIGFBP3の発現増加が認められた。IGF1Rの活性化の機序の解析の為にリガンドであるIGF-1、IGF-2もwestern blottingやqPCRを用いて評価したが変化は見られなかった。申請者らはIGF1Rシグナル経路の活性化が遺伝子変異によるものか評価する為にwhole Exome sequencingを行ったが、明らかな新規遺伝子変異は見られなかった。またRNA sequencingを用いて遺伝子発現も評価したがIGF1Rシグナル経路に関与する遺伝子発現の変化は見られなかった。今後IGF1R活性化を示すオシメルチニブ耐性サンプルを集積し解析を継続する予定である。