第3世代EGFR-TKI オシメルチニブ耐性におけるIGF1R活性化機序の解明

阐明第三代EGFR-TKI奥希替尼耐药中IGF1R激活机制

• 批准号: 22K15564
• 负责人: 早川 乃介
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15564/
• 关键词: 肺癌; EGFR遺伝子変異; 分子標的薬; 薬剤耐性; EGFR-TKI; 非小細胞肺がん; IGF1R

第3世代EGFR-TKIであるオシメルチニブは進行・再発EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌治療の第一選択薬の1つで実臨床で広く使用されている分子標的薬である。第1、第2世代EGFR-TKIに耐性を示すEGFR T790M変異陽性の2次治療として、またEGFR遺伝子変異陽性肺癌に対する1次治療いずれにおいても高い有効性を示すが、薬剤耐性は避けられない問題である。これまでに様々な薬剤耐性機序が報告されているが、未だ解明されていない部分も多い。申請者らは肺癌細胞株からオシメルチニブ耐性の細胞株を樹立し、オシメルチニブ獲得耐性にIGF1Rの活性化が寄与している事を報告した。IGF1R活性化の機序としてIGFBP3の発現増加が示され、オシメルチニブ耐性患者の腫瘍組織検体においてもIGF1R活性化及びIGFBP3の発現増加が認められた。IGF1Rの活性化の機序の解析の為にリガンドであるIGF-1、IGF-2もwestern blottingやqPCRを用いて評価したが変化は見られなかった。申請者らはIGF1Rシグナル経路の活性化が遺伝子変異によるものか評価する為にwhole Exome sequencingを行ったが、明らかな新規遺伝子変異は見られなかった。またRNA sequencingを用いて遺伝子発現も評価したがIGF1Rシグナル経路に関与する遺伝子発現の変化は見られなかった。今後IGF1R活性化を示すオシメルチニブ耐性サンプルを集積し解析を継続する予定である。

The third generation of EGFR-TKI is currently being developed and re-examined the EGFR genetic mutation positive. The first choice for the treatment of non-small cell lung cancer is 芞薬の1つで実clinical drug using されている molecular marker 薬である. 1st and 2nd generation EGFR-TKI shows resistance to EGFR T790M 2 times of treatment for heteropositive lung cancer, EGFR-containing EGFR heteropositive lung cancer 1 The effectiveness of the treatment is high, the effectiveness of the treatment is high, and the tolerance of the treatment is high and the problem is avoided.これまでに様々な薬剤综合综合综合がreport されているが、Unexplained されていないPart of the も多い. The applicant is a lung cancer cell line, a lung cancer cell line, a resistant cell line, and a resistant cell line. He also reported on the activation of IGF1R after acquiring resistance. The mechanism of IGF1R activation is increasing and the IGFBP3 resistance is increased. The patient's tumor tissue showed that the activation of IGF1R and the increase of IGFBP3 were recognized. Analysis of the mechanism of activation of IGF1R is based on the analysis of IGF-1 and IGF-2 by western blotting and qPCR. Applicant らはIGF1R シグナル経路のactivationが缝子変different によるものかreview価する为にwhole Exome sequencingを行ったが, 明らかな新码缝子変义は见られなかった. The results of RNA sequencing are as follows: In the future, IGF1R activation will be determined based on the resistance and accumulation of IGF1R activation.