第3世代EGFR-TKI オシメルチニブ耐性におけるIGF1R活性化機序の解明

阐明第三代EGFR-TKI奥希替尼耐药中IGF1R激活机制

• 批准号: 22K15564
• 负责人: 早川 乃介
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15564/
• 关键词: 肺癌; EGFR遺伝子変異; 分子標的薬; 薬剤耐性; EGFR-TKI; 非小細胞肺がん; IGF1R

第3世代EGFR-TKIであるオシメルチニブは進行・再発EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌治療の第一選択薬の1つで実臨床で広く使用されている分子標的薬である。第1、第2世代EGFR-TKIに耐性を示すEGFR T790M変異陽性の2次治療として、またEGFR遺伝子変異陽性肺癌に対する1次治療いずれにおいても高い有効性を示すが、薬剤耐性は避けられない問題である。これまでに様々な薬剤耐性機序が報告されているが、未だ解明されていない部分も多い。申請者らは肺癌細胞株からオシメルチニブ耐性の細胞株を樹立し、オシメルチニブ獲得耐性にIGF1Rの活性化が寄与している事を報告した。IGF1R活性化の機序としてIGFBP3の発現増加が示され、オシメルチニブ耐性患者の腫瘍組織検体においてもIGF1R活性化及びIGFBP3の発現増加が認められた。IGF1Rの活性化の機序の解析の為にリガンドであるIGF-1、IGF-2もwestern blottingやqPCRを用いて評価したが変化は見られなかった。申請者らはIGF1Rシグナル経路の活性化が遺伝子変異によるものか評価する為にwhole Exome sequencingを行ったが、明らかな新規遺伝子変異は見られなかった。またRNA sequencingを用いて遺伝子発現も評価したがIGF1Rシグナル経路に関与する遺伝子発現の変化は見られなかった。今後IGF1R活性化を示すオシメルチニブ耐性サンプルを集積し解析を継続する予定である。

The third generation EGFR-TKI is the first drug of choice for the treatment of non-small cell lung cancer. EGFR-TKI tolerance in the first and second generations showed EGFR T790M heteropositive in 2 treatments, EGFR T790M heteropositive in 1 treatment, EGFR T790M heteropositive in The mechanism of drug resistance is not yet reported, and there are many parts that are not yet understood. The applicant reported on the establishment of a lung cancer cell line that was resistant to IGF1R and the activation of IGF1R. The mechanism of IGF-1R activation and the increased expression of IGFBP-3 were also identified in tumor tissue samples from patients with chronic disease. The analysis of the activation mechanism of IGF-1R is based on the analysis of IGF-1, IGF-2 and western blotting by qPCR. The applicant shall submit an application for IGF-1R for the activation of the circuit, and the application shall be evaluated for the whole Exome sequencing, and the new application shall be evaluated. RNA sequencing is used to evaluate the expression of IGF1R genes. In the future, IGF-1R activation will be determined by the aggregation analysis.