第3世代EGFR-TKI オシメルチニブ耐性におけるIGF1R活性化機序の解明

阐明第三代EGFR-TKI奥希替尼耐药中IGF1R激活机制

• 批准号: 22K15564
• 负责人: 早川 乃介
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15564/
• 关键词: 肺癌; EGFR遺伝子変異; 分子標的薬; 薬剤耐性; EGFR-TKI; 非小細胞肺がん; IGF1R

第3世代EGFR-TKIであるオシメルチニブは進行・再発EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌治療の第一選択薬の1つで実臨床で広く使用されている分子標的薬である。第1、第2世代EGFR-TKIに耐性を示すEGFR T790M変異陽性の2次治療として、またEGFR遺伝子変異陽性肺癌に対する1次治療いずれにおいても高い有効性を示すが、薬剤耐性は避けられない問題である。これまでに様々な薬剤耐性機序が報告されているが、未だ解明されていない部分も多い。申請者らは肺癌細胞株からオシメルチニブ耐性の細胞株を樹立し、オシメルチニブ獲得耐性にIGF1Rの活性化が寄与している事を報告した。IGF1R活性化の機序としてIGFBP3の発現増加が示され、オシメルチニブ耐性患者の腫瘍組織検体においてもIGF1R活性化及びIGFBP3の発現増加が認められた。IGF1Rの活性化の機序の解析の為にリガンドであるIGF-1、IGF-2もwestern blottingやqPCRを用いて評価したが変化は見られなかった。申請者らはIGF1Rシグナル経路の活性化が遺伝子変異によるものか評価する為にwhole Exome sequencingを行ったが、明らかな新規遺伝子変異は見られなかった。またRNA sequencingを用いて遺伝子発現も評価したがIGF1Rシグナル経路に関与する遺伝子発現の変化は見られなかった。今後IGF1R活性化を示すオシメルチニブ耐性サンプルを集積し解析を継続する予定である。

Osimertinib是第三代EGFR-TKI，是治疗晚期和经常性EGFR基因突变的一线药物之一，是一种分子靶向药物，在实际临床实践中广泛使用。尽管它在EGFR T790M突变阳性的二线治疗中都非常有效，这些治疗对第一代和第二代EGFR-TKI具有耐药性，并且在EGFR-GENE突变阳性肺癌的一线治疗中，耐药性是不可避免的问题。到目前为止，已经报道了各种耐药机制，但尚未理解许多耐药机制。申请人从肺癌细胞系中建立了抗替默替尼的抗性细胞系，并报告说，IGF1R的激活有助于对osimertinib的抗药性。 IGFBP3的表达增加显示为IGF1R激活的一种机制，在耐司默替尼耐药患者的肿瘤组织标本中也观察到IGF1R激活和IGFBP3表达。为了分析IGF1R激活的机制，还使用Western blotting和qPCR评估了配体IGF-1和IGF-2，但未观察到变化。申请人进行了整个外显子组测序，以评估IGF1R信号传导途径的激活是否是由于基因突变引起的，但是没有发现明显的新基因突变。此外，还使用RNA测序评估了基因表达，但未观察到IGF1R信号传导途径中涉及的基因表达变化。我们计划通过累积表现出IGF1R激活的抗osimertinib抗性样品来继续分析。