がんゲノム医療で判明したバリアントのスーパーコンピューターを活用した機能解析

使用超级计算机对癌症基因组医学中发现的变异进行功能分析

• 批准号: 22K15585
• 负责人: 原田 陽平
• 金额: $ 1.75万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15585/
• 关键词: MDシミュレーション; VUS; HER2; がんゲノム医療; 分子動力学シミュレーション

がん遺伝子パネル検査を臨床活用推進のための、病的意義不明の遺伝子バリアント(Variants of unknown significance; VUS)の効率的な機能解析のための、スーパーコンピューターによる分子動力学(MD; Molecular Dynamics)シミュレーション解析を実施している。これは病原性の可能性があるVUSを効率的に抽出し、活性化メカニズム毎に分類する、という新たなVUS解析手法の構築のための研究である。研究では我々の以前の研究結果をベースとして、HER2細胞外ドメインでの解析をケースモデルに研究を行っている。これまで、解析対象バリアントの検討を実施し、いわゆるポジティブコントロールとして使用する病原性バリアントと、それらを用いて評価を行うための対象となるVUS側のバリアントの抽出を完了させた。また、HER2細胞外ドメインのMDシミュレーションを実行するための初期構造モデルに関して、我々の前回の研究以降HER2-HER3ダイマー構造が新たに報告されていたため、その情報も取り入れたHER2ダイマーの初期構造決定(HER2-EGFRやHER2-HER2の構造はまだ実験的には明らかになっていない)のためのスーパーコンピューター富岳を用いた計算を実施し完了させた。また、病原性バリアントのHER2ダイマーとHER2モノマーにおけるMDシミュレーションを現在進めている。さらに、我々が以前の解析でHER2-EGFRヘテロダイマーが活性化メカニズムの一因である事を明らかにしたHER2 E401G変異に対して、そのバリアントをもつがんモデルを用いてin vitroとin vivoでの実験で、推定したメカニズムに基づく治療が有望であることを明らかにし、その内容を論文化した。

我们正在进行超级计算机分子动力学（MD）仿真分析，以有效地对具有未知意义（VU）的变体进行有效的功能分析，以促进癌基因面板测试的临床使用。这是一项旨在建立一种新的VUS分析方法的研究，该方法可有效提取潜在的致病性VU并通过激活机制对其进行分类。该研究根据我们以前的发现，将HER2细胞外域中的分析用作案例模型。到目前为止，我们已经研究了要分析的变体，并完成了用作阳性对照的致病变体和使用这些变体进行评估的VUS侧变体。此外，由于HER2-HER3二聚体结构已在我们先前的研究以来对HER2细胞外域进行MD模拟的初始结构模型进行了新的新报道，因此使用超级计算机Fugaku进行的计算，用于对HER2二聚体的初始结构确定（HER2-EGFR和HER2-EGFR和HER2-HER2 HER2-HER2的结构尚未揭示），并且已经显示出了实验。目前，我们正在对病原变体HER2二聚体和HER2单体进行MD模拟。此外，我们已经透露，在先前的分析中，HER2 E401G突变有助于激活机制，以及使用具有其变体的癌症模型的体外和体内实验，我们透露了基于估计机制的治疗是有希望的，并讨论了内容。