がんゲノム医療で判明したバリアントのスーパーコンピューターを活用した機能解析

使用超级计算机对癌症基因组医学中发现的变异进行功能分析

• 批准号: 22K15585
• 负责人: 原田 陽平
• 金额: $ 1.75万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15585/
• 关键词: MDシミュレーション; VUS; HER2; がんゲノム医療; 分子動力学シミュレーション

がん遺伝子パネル検査を臨床活用推進のための、病的意義不明の遺伝子バリアント(Variants of unknown significance; VUS)の効率的な機能解析のための、スーパーコンピューターによる分子動力学(MD; Molecular Dynamics)シミュレーション解析を実施している。これは病原性の可能性があるVUSを効率的に抽出し、活性化メカニズム毎に分類する、という新たなVUS解析手法の構築のための研究である。研究では我々の以前の研究結果をベースとして、HER2細胞外ドメインでの解析をケースモデルに研究を行っている。これまで、解析対象バリアントの検討を実施し、いわゆるポジティブコントロールとして使用する病原性バリアントと、それらを用いて評価を行うための対象となるVUS側のバリアントの抽出を完了させた。また、HER2細胞外ドメインのMDシミュレーションを実行するための初期構造モデルに関して、我々の前回の研究以降HER2-HER3ダイマー構造が新たに報告されていたため、その情報も取り入れたHER2ダイマーの初期構造決定(HER2-EGFRやHER2-HER2の構造はまだ実験的には明らかになっていない)のためのスーパーコンピューター富岳を用いた計算を実施し完了させた。また、病原性バリアントのHER2ダイマーとHER2モノマーにおけるMDシミュレーションを現在進めている。さらに、我々が以前の解析でHER2-EGFRヘテロダイマーが活性化メカニズムの一因である事を明らかにしたHER2 E401G変異に対して、そのバリアントをもつがんモデルを用いてin vitroとin vivoでの実験で、推定したメカニズムに基づく治療が有望であることを明らかにし、その内容を論文化した。

The molecular dynamics (MD) system analysis of molecular dynamics (VUS) is carried out in the context of the effective functional analysis of variables of unknown significance (VUS). The possibility of pathogenicity is discussed. The extraction, activation, classification and construction of new VUS analysis methods are discussed. The study was conducted in response to previous findings and the analysis of HER2 extracellular proteins. This is the first time that the virus has been detected. The initial structure of HER2-HER3 was studied in order to reduce the molecular weight of HER2-HER3. The initial structural decision of HER2-EGFR HER2 was made by taking information from her. The disease is caused by the presence of HER2 in the body. The analysis of HER2-EGFR activity in vivo is based on the analysis of HER2-EGFR activity in vivo, and the analysis of HER2-EGFR activity in vivo is based on the analysis of HER2-EGFR activity in vivo.