腫瘍微小環境中の免疫抑制性シグナルを変換する新規CAR-T療法の開発

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キメラ抗原受容体（CAR: Chimeric antigen receptor）導入T細胞療法（CAR-T療法）の登場により、がん治療の成績は向上してきたが、がん免疫療法の有効性は未だ限定的であり、主な原因の一つとして腫瘍微小環境中の免疫抑制シグナルが挙げられる。本研究では、TGF-βなどのサイトカインに着目した。TGF-β受容体の細胞外ドメインと、IL-7やIL-21といったT細胞機能を高めるサイトカイン受容体の細胞内ドメインを連結させた新規の人工受容体を設計し、CAR-T細胞に搭載することを考案した。このT細胞にTGF-βを添加したところ、TGF-βの本来の下流シグナルであるSMAD2、SMAD3のリン酸化が起こらなくなり、代わりにIL-7の下流シグナルであるSTAT5や、IL-21の下流シグナルであるSTAT3のリン酸化が生じることを示した。一方、CAR-T細胞療法の副作用としてサイトカイン放出症候群（CRS: cytokine release syndrome）が重要である。IL-6が原因と考えられ、IL-6抗体がCRSの治療に用いられる。我々は、CRSを予防する機能をCAR-T細胞に搭載するため、IL-6の受容体であるIL-6R、gp130の細胞外ドメインを繋げ、これにIL-7受容体の細胞内ドメインを連結させた。加えて、IL-7受容体の活性化変異体を用いることで、IL-7シグナルを恒常的に賦与させた。このキメラ受容体を搭載したT細胞にIL-6を添加したところ、IL-6を捕捉した後に受容体がinternalizationを起こし、培地中のIL-6濃度を速やかに減少することを示した。また、IL-7シグナルにより、T細胞の増殖能を長期間維持することが可能となった。