腫瘍微小環境中の免疫抑制性シグナルを変換する新規CAR-T療法の開発

开发在肿瘤微环境中转导免疫抑制信号的新型 CAR-T 疗法

• 批准号: 22K15575
• 负责人: 伊藤 雄介
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Keio University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15575/
• 关键词: CAR-T細胞療法; キメラ受容体; IL-7; IL-6; TGF-β; 腫瘍微小環境

キメラ抗原受容体（CAR: Chimeric antigen receptor）導入T細胞療法（CAR-T療法）の登場により、がん治療の成績は向上してきたが、がん免疫療法の有効性は未だ限定的であり、主な原因の一つとして腫瘍微小環境中の免疫抑制シグナルが挙げられる。本研究では、TGF-βなどのサイトカインに着目した。TGF-β受容体の細胞外ドメインと、IL-7やIL-21といったT細胞機能を高めるサイトカイン受容体の細胞内ドメインを連結させた新規の人工受容体を設計し、CAR-T細胞に搭載することを考案した。このT細胞にTGF-βを添加したところ、TGF-βの本来の下流シグナルであるSMAD2、SMAD3のリン酸化が起こらなくなり、代わりにIL-7の下流シグナルであるSTAT5や、IL-21の下流シグナルであるSTAT3のリン酸化が生じることを示した。一方、CAR-T細胞療法の副作用としてサイトカイン放出症候群（CRS: cytokine release syndrome）が重要である。IL-6が原因と考えられ、IL-6抗体がCRSの治療に用いられる。我々は、CRSを予防する機能をCAR-T細胞に搭載するため、IL-6の受容体であるIL-6R、gp130の細胞外ドメインを繋げ、これにIL-7受容体の細胞内ドメインを連結させた。加えて、IL-7受容体の活性化変異体を用いることで、IL-7シグナルを恒常的に賦与させた。このキメラ受容体を搭載したT細胞にIL-6を添加したところ、IL-6を捕捉した後に受容体がinternalizationを起こし、培地中のIL-6濃度を速やかに減少することを示した。また、IL-7シグナルにより、T細胞の増殖能を長期間維持することが可能となった。

嵌合抗原受体（CAR：Chimeric antigen receptor）掺入T细胞免疫法（CAR-T免疫法）的免疫抑制申请、嵌合抗原形成向上定向免疫申请、免疫法没有特异性不受限制的免疫抑制申请、主原性免疫抑制申请等。本研究以TGF-β为靶点，探讨了TGF-β在乳腺癌中的作用。TGF-β受容体细胞外基质诱导凋亡，IL-7、IL-21、IL-22、IL-23、IL-24、IL-26、IL-27、IL-28、IL-29免疫T细胞抑制TGF-β添加剂，TGF-β抑制剂内源性下游肿瘤生长抑制剂SMAD2，SMAD3抑制酸性化引起的肿瘤生长抑制剂，替代治疗抑制剂IL-7抑制下游肿瘤生长抑制剂STAT5，IL-21抑制下游肿瘤生长抑制剂STAT3抑制酸性化生长抑制剂显示剂。一方，CAR-T细胞因子法发挥副作用，导致细胞因子释放综合征（CRS：cytokine release syndrome）的发生。IL-6是一种原因不明的免疫缺陷病毒，IL-6抗体可诱导CRS的免疫应答。我的墙板坏死，CRS给予抗肿瘤细胞能CAR-T细胞凋亡的细胞因子，IL-6受容体细胞因子IL-6R，gp130受容体细胞外基质诱导因子，IL-7受容体细胞内基质诱导因子。添加剂，IL-7受容体活化的补体结合蛋白，IL-7补体结合蛋白异常的补体结合蛋白。淋巴细胞增殖受容体吞噬T淋巴细胞，IL-6添加量明显增加，IL-6捕获受容体吞噬内化引起炎症，淋巴细胞中IL-6浓度迅速降低，呈剂量依赖性。免疫学、IL-7免疫应答要求、T淋巴细胞增殖能发现周期性持续性免疫应答可能会导致免疫缺陷。