新規マウス担癌irAEモデルを用いた免疫チェックポイント阻害薬耐性機序の解明

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抗PD-1抗体をはじめとする免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）は顕著な抗腫瘍効果を示す一方で、同一腫瘍種においても治療効果が得られる症例と得られない症例がいることが問題となっている。本研究の目的は、申請者が独自に開発した担癌皮膚免疫関連有害事象(irAE)モデルマウスを用いて、ICIsの治療効果が得られるかどうかを左右する鍵となる腫瘍によるT細胞抑制機序を明らかにすることである。令和4年度は、まず試験に供するマウス数を増やして独自の担癌皮膚irAEモデルマウスにおける抗PD-L1抗体と皮膚irAEの程度の関連を検証した。その結果、両者が良好な負の相関を示すことが確認され、本モデルマウスが実臨床で認められるirAEの発症とICIsの治療効果が相関する現象を再現するものであることが示唆された。続いて、腫瘍の有無が皮膚irAEに及ぼす影響を検証し、担癌マウスでは皮膚irAEの程度が有意に軽減するとともに、浅耳下腺リンパ節のCD8陽性エフェクターT細胞が有意に減少することを明らかにした。これらの結果から、腫瘍はCD8陽性T細胞におけるT細胞受容体（TCR）シグナル伝達を阻害し、その程度の差異がICIsの治療効果やirAE発症の個体差を引き起こすのではないかと考えられた。この仮説を検証するため、マウスに腫瘍を接種後、皮膚irAEを誘導する前の段階で腫瘍領域リンパ節を採取してリンパ節細胞をin vitroにて固相化抗CD3抗体を用いて刺激し、フローサイトメーターでリン酸化ZAP70の発現を解析した。その結果、予想に反して腫瘍の増大とリン酸化ZAP70の発現に正の相関が認められ、腫瘍はTCRシグナル伝達のより下流を阻害している可能性が推測された。