新規マウス担癌irAEモデルを用いた免疫チェックポイント阻害薬耐性機序の解明

使用新型小鼠荷瘤 irAE 模型阐明免疫检查点抑制剂耐药机制

• 批准号: 22K15617
• 负责人: 三重 慧一郎
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Foundation for Biomedical Research and Innovation at Kobe
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15617/
• 关键词: 免疫チェックポイント阻害薬; 免疫関連有害事象; PD-1; CD8陽性T細胞

抗PD-1抗体をはじめとする免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）は顕著な抗腫瘍効果を示す一方で、同一腫瘍種においても治療効果が得られる症例と得られない症例がいることが問題となっている。本研究の目的は、申請者が独自に開発した担癌皮膚免疫関連有害事象(irAE)モデルマウスを用いて、ICIsの治療効果が得られるかどうかを左右する鍵となる腫瘍によるT細胞抑制機序を明らかにすることである。令和4年度は、まず試験に供するマウス数を増やして独自の担癌皮膚irAEモデルマウスにおける抗PD-L1抗体と皮膚irAEの程度の関連を検証した。その結果、両者が良好な負の相関を示すことが確認され、本モデルマウスが実臨床で認められるirAEの発症とICIsの治療効果が相関する現象を再現するものであることが示唆された。続いて、腫瘍の有無が皮膚irAEに及ぼす影響を検証し、担癌マウスでは皮膚irAEの程度が有意に軽減するとともに、浅耳下腺リンパ節のCD8陽性エフェクターT細胞が有意に減少することを明らかにした。これらの結果から、腫瘍はCD8陽性T細胞におけるT細胞受容体（TCR）シグナル伝達を阻害し、その程度の差異がICIsの治療効果やirAE発症の個体差を引き起こすのではないかと考えられた。この仮説を検証するため、マウスに腫瘍を接種後、皮膚irAEを誘導する前の段階で腫瘍領域リンパ節を採取してリンパ節細胞をin vitroにて固相化抗CD3抗体を用いて刺激し、フローサイトメーターでリン酸化ZAP70の発現を解析した。その結果、予想に反して腫瘍の増大とリン酸化ZAP70の発現に正の相関が認められ、腫瘍はTCRシグナル伝達のより下流を阻害している可能性が推測された。

Anti-PD-1 antibodies can be used to treat cancer. The objective of this study was to identify the immune-related adverse events (irAE) associated with cancer skin and to identify the therapeutic effects of ICIs. To investigate the relationship between anti-PD-L1 antibodies and skin irAE levels in patients with skin cancer The results of the study were positive, negative, and negative. The results of the study were positive, negative, and negative. The presence or absence of skin irAE and its effects on cancer are reflected in the intentional reduction of CD8-positive T cells in the skin. The results showed that there were differences in the degree of inhibition of T cell receptor (TCR) in CD8-positive T cells and in the individual differences in the development of irAE in ICIs. The expression of anti-CD3 antibody in vitro was analyzed after inoculation and induction of irAE in skin. The results suggest that the increase in TCR activity and the possibility of downstream inhibition of ZAP70 production are possible.