アンジオテンシンII受容体/βアレスチン経路の腎形成における未知の制御機構の解明

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本研究は、後腎形成におけるアンジオテンシンII（AngII）の未解明の制御メカニズムを明らかにすることを目的とする。AngII 1型受容体（AT1R)の下流のシグナル伝達経路は、大きくGタンパク質経路とβアレスチン経路に分類できる。これまでに、この両経路を阻害するAngII受容体拮抗薬（ARB）を投与すると、腎臓の血管等に異常が生じることが示唆されているが、Gタンパク質経路とβアレスチン経路がそれぞれどのような役割をもつかは不明な点が多い。本研究の目的は、後腎発生におけるAngII作用の未解明の分子メカニズムを明らかにすることであり、これを通して胎児に影響を与えないRAS阻害薬の開発や胎児期の後腎形成を促す方法の開発の端緒を探ることである。本研究では、βアレスチン経路をまず薬理学的に抑制し、マウスの後腎形成に及ぼすARBとβアレスチンバイアスアゴニスト（BBA）の効果の違いを詳細に比較する。マウスにP1から生理食塩水、ARB（Candesartan）、BBA（TRV027）を連日皮下投与し、P5, 10, 15に腎組織を解析して、腎組織に生じる形態変化を経時的に観察した。また、ネフロン（糸球体、各尿細管）や血管構成成分（内皮、平滑筋、壁細胞）に特異的な抗体を用いて免疫染色を行うために各染色の条件検討を行った。また、並行して、アデノ随伴ウイルス（AAV）を利用した「後天的細胞種特異的遺伝子ノックアウトマウスモデル」の準備を開始した。