アンジオテンシンII受容体/βアレスチン経路の腎形成における未知の制御機構の解明

阐明血管紧张素II受体/β-arrestin通路在肾发生中的未知调节机制

• 批准号: 22K15936
• 负责人: 松岡 大輔
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Shinshu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15936/
• 关键词: アンジオテンシンII; アンジオテンシンII受容体; βアレスチン; アデノ随伴ウイルス

本研究は、後腎形成におけるアンジオテンシンII（AngII）の未解明の制御メカニズムを明らかにすることを目的とする。AngII 1型受容体（AT1R)の下流のシグナル伝達経路は、大きくGタンパク質経路とβアレスチン経路に分類できる。これまでに、この両経路を阻害するAngII受容体拮抗薬（ARB）を投与すると、腎臓の血管等に異常が生じることが示唆されているが、Gタンパク質経路とβアレスチン経路がそれぞれどのような役割をもつかは不明な点が多い。本研究の目的は、後腎発生におけるAngII作用の未解明の分子メカニズムを明らかにすることであり、これを通して胎児に影響を与えないRAS阻害薬の開発や胎児期の後腎形成を促す方法の開発の端緒を探ることである。本研究では、βアレスチン経路をまず薬理学的に抑制し、マウスの後腎形成に及ぼすARBとβアレスチンバイアスアゴニスト（BBA）の効果の違いを詳細に比較する。マウスにP1から生理食塩水、ARB（Candesartan）、BBA（TRV027）を連日皮下投与し、P5, 10, 15に腎組織を解析して、腎組織に生じる形態変化を経時的に観察した。また、ネフロン（糸球体、各尿細管）や血管構成成分（内皮、平滑筋、壁細胞）に特異的な抗体を用いて免疫染色を行うために各染色の条件検討を行った。また、並行して、アデノ随伴ウイルス（AAV）を利用した「後天的細胞種特異的遺伝子ノックアウトマウスモデル」の準備を開始した。

这项研究旨在阐明后形成中血管紧张素II（ANGII）的不清楚机制。 ANGII 1型受体（AT1R）下游的信号通路可以广泛分类为G蛋白途径和β-arrestin途径。有人提出，抑制两种途径的Angii受体拮抗剂（ARB）会引起肾脏血管等异常，但是目前尚不清楚G蛋白途径和每个途径的β-ryperein途径的作用是什么。这项研究的目的是阐明Angii作用在后肾发育中的不清楚分子机制，并探索不影响胎儿和方法在胎儿阶段促进后肾上腺形成的RAS抑制剂的发展。在这项研究中，我们首先在药理学上抑制了β-arrestin途径，并详细比较了ARB和β-arrest蛋白偏置激动剂（BBA）对小鼠后形成的影响的差异。用盐水，ARB（Candesartan）和BBA（TRV027）皮下施用小鼠，并在P5、10和15分析肾脏组织，随着时间的推移，肾脏组织中发生的形态变化。此外，检查了每个染色的条件，以便使用特异性抗体（肾小球，每个小管）和血管成分（内皮，平滑肌和顶叶细胞）进行免疫染色。此外，还开始使用腺相关病毒（AAV）为获得的细胞类型特异性基因敲除小鼠模型的制备。

项目成果

Downstream Signaling of Angiotensin II Type 1 Receptor in Adrenal Development

肾上腺发育中血管紧张素 II 1 型受体的下游信号传导

• 发表时间: 2022
• 作者: Okimoto Naomasa;Yasaka Koichiro;Kaiume Masafumi;Kanemaru Noriko;Suzuki Yuichi;Abe Osamu;八坂耕一郎;八坂耕一郎;八坂耕一郎;八坂耕一郎;Koichiro Yasaka;松岡大輔;松岡大輔;Daisuke Matsuoka
• 通讯作者: Daisuke Matsuoka

後腎発生におけるアンジオテンシンII1型受容体下流シグナルの検討

后肾发育中血管紧张素 II 1 型受体下游信号的检查

• 发表时间: 2022
• 作者: Okimoto Naomasa;Yasaka Koichiro;Kaiume Masafumi;Kanemaru Noriko;Suzuki Yuichi;Abe Osamu;八坂耕一郎;八坂耕一郎;八坂耕一郎;八坂耕一郎;Koichiro Yasaka;松岡大輔;松岡大輔
• 通讯作者: 松岡大輔

後腎発生における1型アンジオテンシンII受容体/βアレスチン経路の役割の検討

1 型血管紧张素 II 受体/β-抑制蛋白通路在后肾发育中的作用研究

• 发表时间: 2022
• 作者: Okimoto Naomasa;Yasaka Koichiro;Kaiume Masafumi;Kanemaru Noriko;Suzuki Yuichi;Abe Osamu;八坂耕一郎;八坂耕一郎;八坂耕一郎;八坂耕一郎;Koichiro Yasaka;松岡大輔
• 通讯作者: 松岡大輔