肝内マクロファージ極性と類洞内皮障害に着目したirAE肝障害の発症機序の解明

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令和4年度は、本研究課題の1年目に該当するため、既に研究を開始していたirAE肝障害の肝生検組織、保存血清検体の収集を継続しながらデータベースの構築を行った。まずは2014年から2021年までの間に、当院にて免疫チェックポイント阻害薬（ICI）を使用した患者702人におけるirAE肝障害発症を検討したところ、CTCAE Grade3以上で43人発症していた。教師なし機械学習の一つであるGaussian mixture modelを用いて患者群をクラスタリングし、irAE肝障害の発症リスクを検討すると、ベースラインの体温が高く, 高CRP, 高PLT, 低ALB、性別は女性であること、抗CTLA-4抗体使用時にirAE肝障害発症Riskが高いことが判明したため、論文化・発表を行った（J Gastroenterol Hepatol. 2022）。本研究の結果より、ICI使用患者における全身炎症反応の状態とその変化はirAE発症に強く関連することが判明したため、irAE肝障害患者における肝生検組織を用いてRNAseqによるRNAプロファイリングを行い、irAE発症に関与する遺伝子発現を検討した。その結果、irAE肝障害群で有意にCXCR2発現量が多いことが判明し、現在血清中におけるCXCR2値やsCD163値、各種炎症サイトカイン・ケモカインの変化に着目して解析を継続している。その他、irAE肝障害の特殊形でありステロイド抵抗性として知られるirAE硬化性胆管炎（irSC)の病態にも着目した。irSCと非irSCの臨床的特徴とその経過に関して比較検討を行い、irSCでは症状として腹痛が多く、CRP・NLR（好中球リンパ球比）などの炎症反応が高いことが明らかとなった（論文投稿準備中）。今後irSCと非irSCに分類し、血清マーカーや肝内遺伝子学変化に関しても検討を行う予定である。