Extracellular Trapsに着目した肝障害の炎症プロセスの解明

以细胞外陷阱为重点阐明肝损伤的炎症过程

• 批准号: 22K16021
• 负责人: 合谷 孟
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K16021/
• 关键词: 急性肝障害; 急性肝不全; Extracellular trap; NASH; Extracellular Traps

肝臓は多彩な機能を有する人体に必須の臓器であり、肝不全は生体の恒常性が維持できず致命的であるがその病態生理については不明な点が多い。近年、活性化好中球がDNAとヒストンを主体とするクロマチン線維を細胞外にネット状に放出する現象(Neutrophil Extracellular Traps: NETs) が報告され、その後、好中球のみではなく好酸球やマクロファージも同様にExtracellular Traps (ETs) を形成することが判明し様々な病態と関連することが報告されている。本研究ではこのETsの肝障害の病態形成における役割を解明することを目的として実験を行った。Extracellular Trapsのマーカーである血清シトルリン化ヒストン(H3Cit)を当院に保存している患者血清で測定したところ、急性肝不全症例の血清では健常成人と比較してH3Citが高い傾向にあった。また動物実験では急性肝障害モデルであるconcanavalin A投与急性肝障害モデルマウスでは投与後にH3Citの上昇を認め、肝障害とETsの関連を示唆する結果であった。Extracelllar trapsの阻害薬として知られているPAD4阻害薬であるCl-amidineをconcanavalin A投与急性肝障害モデルマウスに投与するとH3Citの低下効果を認めた。免疫染色でもH3Cit陽性細胞の減少を認めCl-amidineによってETsが抑制されていることが確認された。更にCl-amidine投与群では肝逸脱酵素ALTの低下効果も認め肝障害の改善効果と考えられた。以上の結果からETsは急性肝障害の病態に関わっている可能性があり、またその抑制が治療標的となる可能性が示唆された。

The liver has a variety of functions, and the human body must have a variety of organs. The liver is not complete, and the biological constancy is maintained. The pathological physiology is unknown. In recent years, the phenomenon of Neutrophil Extracellular Traps (NETs) has been reported, and later, the formation of Neutrophil Extracellular Traps (ETs) has been identified, and pathological associations have been reported. This study was carried out with the purpose of clarifying the role of liver dysfunction in these ETs. Extracellular Traps (H3Cit) is a highly sensitive assay for patients with acute liver failure. Concanavalin A and H3Cit increase after administration in animals with acute liver injury, and the relationship between liver injury and ETs is demonstrated. Extracelllar traps are known to be PAD4 inhibitors, Cl-amine, concanavalin A, and H3Cit inhibitors. Immunostaining confirmed the decrease of H3Cit positive cells and the inhibition of ETs by Cl-amine. Cl-amidine administration also reduced ALT levels in the liver and improved liver dysfunction. The above results indicate that ETs may be associated with the pathogenesis of acute liver disease, and may be associated with the inhibition of therapeutic targets.

项目成果

Elevated Pancreatic Enzymes Associated with Acute Liver Injury Were Mediated by Tumor Necrosis Factor-Alpha Signaling

肿瘤坏死因子-α 信号传导介导与急性肝损伤相关的胰酶升高

• DOI: 10.5812/hepatmon-128106
• 发表时间: 2022
• 期刊: Hepatitis Monthly
• 影响因子: 0.6
• 作者: Goya Takeshi;Kurokawa Miho;Hioki Tomonobu;Aoyagi Tomomi;Takahashi Motoi;Imoto Koji;Tashiro Shigeki;Suzuki Hideo;Tanaka Masatake;Kato Masaki;Kohjima Motoyuki;Ogawa Yoshihiro
• 通讯作者: Ogawa Yoshihiro